nyheter

Kakexi är en systemisk sjukdom som kännetecknas av viktminskning, atrofi av muskel- och fettvävnad och systemisk inflammation. Kakexi är en av de främsta komplikationerna och dödsorsakerna hos cancerpatienter. Det uppskattas att incidensen av kakexi hos cancerpatienter kan uppgå till 25 % till 70 %, och cirka 9 miljoner människor världen över lider av kakexi varje år, varav 80 % förväntas dö inom ett år efter diagnos. Dessutom påverkar kakexi patientens livskvalitet (QOL) avsevärt och förvärrar behandlingsrelaterad toxicitet.

Effektiv behandling av kakexi är av stor betydelse för att förbättra livskvaliteten och prognosen för cancerpatienter. Trots vissa framsteg i studiet av de patofysiologiska mekanismerna för kakexi är många läkemedel som utvecklats baserat på möjliga mekanismer endast delvis effektiva eller ineffektiva. Det finns för närvarande ingen effektiv behandling som är godkänd av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA.

Kakexi (förtviningssyndrom) är mycket vanligt hos patienter med många typer av cancer, vilket ofta leder till viktminskning, muskelförtvining, minskad livskvalitet, nedsatt funktion och förkortad överlevnad. Enligt internationellt överenskomna standarder definieras detta multifaktoriella syndrom som ett kroppsmasseindex (BMI, vikt [kg] dividerat med längd [m] i kvadrat) på mindre än 20 eller, hos patienter med sarkopeni, en viktminskning på mer än 5 % på sex månader, eller en viktminskning på mer än 2 %. För närvarande har inga läkemedel godkänts i USA och Europa specifikt för behandling av cancerkakexi, vilket resulterar i begränsade behandlingsalternativ.
Nya riktlinjer som rekommenderar lågdos olanzapin för att förbättra aptit och vikt hos patienter med avancerad cancer baseras till stor del på resultaten från en encenterstudie. Utöver detta kan kortvarig användning av progesteronanaloger eller glukokortikoider ge begränsade fördelar, men det finns en risk för negativa biverkningar (såsom progesteronanvändning i samband med tromboemboliska händelser). Kliniska prövningar av andra läkemedel har inte visat tillräcklig effekt för att få myndighetsgodkännande. Även om anamorin (en oral version av tillväxthormonfrisättande peptider) har godkänts i Japan för behandling av cancerkakexi, ökade läkemedlet endast kroppssammansättningen i viss utsträckning, förbättrade inte greppstyrkan och godkändes slutligen inte av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA). Det finns ett akut behov av säkra, effektiva och riktade behandlingar för cancerkakexi.
Tillväxtdifferentieringsfaktor 15 (GDF-15) är ett stressinducerat cytokin som binder till det glia-deriverade neurotrofa faktorfamiljens receptor alfa-liknande protein (GFRAL) i den bakre delen av hjärnan. GDF-15-GFRAL-signalvägen har identifierats som en viktig regulator av anorexi och viktreglering, och spelar en roll i patogenesen av kakexi. I djurmodeller kan GDF-15 inducera kakexi, och hämning av GDF-15 kan lindra detta symptom. Dessutom är förhöjda nivåer av GDF-15 hos cancerpatienter associerade med minskad kroppsvikt och skelettmuskelmassa, minskad styrka och förkortad överlevnad, vilket understryker värdet av GDF-15 som ett potentiellt terapeutiskt mål.
ponsegromab (PF-06946860) är en mycket selektiv humaniserad monoklonal antikropp som kan binda till cirkulerande GDF-15 och därigenom hämma dess interaktion med GFRAL-receptorn. I en liten öppen fas 1b-studie behandlades 10 patienter med cancerkakexi och förhöjda cirkulerande GDF-15-nivåer med ponsegromab och visade förbättringar i vikt, aptit och fysisk aktivitet, medan serumnivåerna av GDF-15 hämmades och biverkningarna var låga. Baserat på detta genomförde vi en klinisk fas 2-studie för att utvärdera säkerheten och effekten av ponsegromab hos patienter med cancerkakexi med förhöjda cirkulerande GDF-15-nivåer, jämfört med placebo, för att testa hypotesen att GDF-15 är den primära patogenesen för sjukdomen.
Studien inkluderade vuxna patienter med kakexi associerad med cancer (icke-småcellig lungcancer, bukspottkörtelcancer eller kolorektal cancer) med en serum-GDF-15-nivå på minst 1500 pg/ml, en Eastern Tumor Consortium (ECOG) fitnessstatuspoäng på ≤3 och en förväntad livslängd på minst 4 månader.
De inskrivna patienterna randomiserades till att få 3 doser ponsegromab 100 mg, 200 mg eller 400 mg, eller placebo, subkutant var fjärde vecka i förhållandet 1:1:1. Det primära effektmåttet var förändring i kroppsvikt i förhållande till baslinjen vid 12 veckor. Det viktigaste sekundära effektmåttet var förändringen från baslinjen i anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS)-poängen, en bedömning av terapeutisk funktion för anorexia cachexia. Andra sekundära effektmått inkluderade dagbokspoäng för cancerassocierade kakexisymptom, förändringar i fysisk aktivitet vid baslinjen och gångeffektmått mätta med bärbara digitala hälsoenheter. Minimikrav för användningstid specificeras i förväg. Säkerhetsbedömningen inkluderade antalet biverkningar under behandlingen, laboratorietestresultat, vitala tecken och elektrokardiogram. Explorativa effektmått inkluderade förändringar i ländryggens skelettmuskelindex (skelettmuskelarea dividerad med längden i kvadrat) vid baslinjen associerat med systemisk skelettmuskulatur.

Totalt 187 patienter randomiserades till att få ponsegromab 100 mg (46 patienter), 200 mg (46 patienter), 400 mg (50 patienter) eller placebo (45 patienter). Sjuttiofyra (40 procent) hade icke-småcellig lungcancer, 59 (32 procent) hade bukspottkörtelcancer och 54 (29 procent) hade kolorektal cancer.
Skillnaderna mellan grupperna 100 mg, 200 mg och 400 mg och placebo var 1,22 kg, 1,92 kg respektive 2,81 kg.

Figuren visar det primära effektmåttet (förändring i kroppsvikt från baslinjen till 12 veckor) för patienter med cancerkakexi i ponsegromab- och placebogrupperna. Efter justering för den konkurrerande risken för död och andra samtidiga händelser, såsom behandlingsavbrott, analyserades det primära effektmåttet med en stratifierad Emax-modell med resultat vecka 12 från en Bayesiansk longitudinell ledanalys (vänster). De primära effektmåtten analyserades också på ett liknande sätt, med hjälp av uppskattade mål för faktisk behandling, där observationer efter alla samtidiga händelser trunkerades (höger figur). Konfidensintervall (anges i artikel

Effekten av 400 mg ponsegromab på kroppsvikt var konsekvent över större förinställda subgrupper, inklusive cancertyp, serum GDF-15-nivåkvartil, exponering för platinabaserad kemoterapi, BMI och baslinjeformig systemisk inflammation. Viktförändringen var förenlig med GDF-15-hämning vid 12 veckor.

Urvalet av viktiga undergrupper baserades på en post-hoc Bayesiansk joint longitudinell analys, som genomfördes efter justering för den konkurrensmässiga risken för död baserat på det uppskattade målet för behandlingsstrategin. Konfidensintervall bör inte användas som ersättning för hypotesprövning utan flera justeringar. BMI representerar kroppsmasseindex, CRP representerar C-reaktivt protein och GDF-15 representerar tillväxtdifferentieringsfaktor 15.
Vid studiestart rapporterade en högre andel patienter i ponsegromab 200 mg-gruppen ingen minskad aptit; Jämfört med placebo rapporterade patienter i ponsegromab 100 mg- och 400 mg-grupperna en förbättring av aptiten från studiestart vid 12 veckor, med en ökning av FAACT-ACS-poäng på 4,12 respektive 4,5077. Det fanns ingen signifikant skillnad i FAACT-ACS-poängen mellan 200 mg-gruppen och placebogruppen.
På grund av förutbestämda krav på användningstid och problem med enheten lämnade 59 respektive 68 patienter data om förändringar i fysisk aktivitet och gångmått i förhållande till baslinjen. Bland dessa patienter hade patienterna i 400 mg-gruppen, jämfört med placebogruppen, en ökning av den totala aktiviteten vid 12 veckor, med en ökning på 72 minuter icke-stillasittande fysisk aktivitet per dag. Dessutom hade 400 mg-gruppen också en ökning av ländryggens skelettmuskelindex vid vecka 12.
Incidensen av biverkningar var 70 % i ponsegromab-gruppen, jämfört med 80 % i placebogruppen, och förekom hos 90 % av patienterna som fick systemisk anticancerbehandling samtidigt. Incidensen av illamående och kräkningar var lägre i ponsegromab-gruppen.