Numera har alkoholfri fettleversjukdom (NAFLD) blivit den främsta orsaken till kronisk leversjukdom i Kina och till och med i världen. Sjukdomsspektrumet inkluderar enkel hepatisk steatohepatit, alkoholfri steatohepatit (NASH) och relaterad cirros och levercancer. NASH kännetecknas av överdriven fettansamling i hepatocyter och inducerad cellskada och inflammation, med eller utan leverfibros. Svårighetsgraden av leverfibros hos NASH-patienter är nära förknippad med dålig leverprognos (cirros och dess komplikationer och hepatocellulärt karcinom), kardiovaskulära händelser, extrahepatiska maligniteter och död oavsett orsak. NASH kan påverka patienters livskvalitet negativt; dock har inga läkemedel eller terapier godkänts för att behandla NASH.
En nyligen genomförd studie (ENLIVEN) publicerad i New England Journal of Medicine (NEJM) visade att pegozafermin förbättrade både leverfibros och leverinflammation hos biopsiverifierade icke-cirrotiska NASH-patienter.
Den multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska fas 2b-studien, utförd av professor Rohit Loomba och hans kliniska team vid University of California, San Diego School of Medicine, rekryterade 222 patienter med biopsiverifierad NASH i stadium F2-3 mellan 28 september 2021 och 15 augusti 2022. De randomiserades till pegozafermin (subkutan injektion, 15 mg eller 30 mg en gång i veckan, eller 44 mg en gång varannan vecka) eller placebo (en gång i veckan eller en gång varannan vecka). Primära effektmått inkluderade förbättring av fibros ≥ stadium 1 och ingen progression av NASH. NASH försvann utan fibrotisk progression. Studien genomförde också en säkerhetsbedömning.
Efter 24 veckors behandling var andelen patienter med förbättring av fibros ≥ stadium 1 och ingen försämring av NASH, och andelen patienter med regression av NASH och ingen försämring av fibros, signifikant högre i de tre Pegozafermin-dosgrupperna än i placebogruppen, med mer signifikanta skillnader hos patienter som behandlades med 44 mg en gång varannan vecka eller 30 mg en gång i veckan. Säkerhetsmässigt var pegozafermin likt placebo. De vanligaste biverkningarna i samband med pegozaferminbehandling var illamående, diarré och erytem vid injektionsstället. I denna fas 2b-studie tyder preliminära resultat på att behandling med pegozafermin förbättrar leverfibros.
Pegozafermin, som användes i denna studie, är en långverkande glykolyserad analog av human fibroblasttillväxtfaktor 21 (FGF21). FGF21 är ett endogent metaboliskt hormon som utsöndras av levern och spelar en roll i regleringen av lipid- och glukosmetabolismen. Tidigare studier har visat att FGF21 har terapeutiska effekter på NASH-patienter genom att öka leverns insulinkänslighet, stimulera fettsyraoxidation och hämma lipogenes. Emellertid begränsar den korta halveringstiden för naturligt FGF21 (cirka 2 timmar) dess användning vid klinisk behandling av NASH. Pegozafermin använder glykosylerad pegyleringsteknik för att förlänga halveringstiden för naturligt FGF21 och optimera dess biologiska aktivitet.
Utöver de positiva resultaten i denna kliniska fas 2b-studie visade en annan nyligen publicerad studie i Nature Medicine (ENTRIGUE) att pegozafermin också signifikant minskade triglycerider, icke-HDL-kolesterol, apolipoprotein B och hepatisk steatos hos patienter med svår hypertriglyceridemi, vilket kan ha en positiv inverkan på att minska risken för kardiovaskulära händelser hos patienter med NASH.
Dessa studier tyder på att pegozafermin, som ett endogent metaboliskt hormon, kan ge flera metaboliska fördelar för patienter med NASH, särskilt eftersom NASH i framtiden kan komma att döpas om till metaboliskt associerad fettleversjukdom. Dessa resultat gör det till ett mycket viktigt potentiellt läkemedel för behandling av NASH. Samtidigt kommer dessa positiva studieresultat att stödja pegozafermins inträde i kliniska fas 3-studier.
Även om både behandling med pegozafermin varannan vecka 44 mg eller behandling med pegozafermin 30 mg varannan vecka uppnådde studiens histologiska primära effektmått, var behandlingstiden i denna studie endast 24 veckor, och följsamheten i placebogruppen var endast 7 %, vilket var signifikant lägre än resultaten från tidigare kliniska studier som varade i 48 veckor. Är skillnaderna och säkerheten densamma? Med tanke på NASH:s heterogenitet behövs större, multicenter, internationella kliniska prövningar i framtiden för att inkludera större patientpopulationer och förlänga behandlingstiden för att bättre utvärdera läkemedlets effekt och säkerhet.
Publiceringstid: 16 september 2023