nyheter

För kvinnor i reproduktiv ålder med epilepsi är säkerheten hos antiepileptiska läkemedel avgörande för dem och deras avkomma, eftersom medicinering ofta krävs under graviditet och amning för att minska effekterna av anfall. Huruvida fostrets organutveckling påverkas av moderns antiepileptiska läkemedelsbehandling under graviditeten är en fråga. Tidigare studier har antytt att bland traditionella antiepileptiska läkemedel kan valproinsyra, fenobarbital och karbamazepin utgöra teratogena risker. Bland de nya antiepileptiska läkemedlen anses lamotrigin vara relativt säkert för fostret, medan topiramat kan öka risken för läpp- och gomspalt hos fostret.

Flera neurologiska utvecklingsstudier har visat ett samband mellan moderns användning av valproinsyra under graviditeten och minskad kognitiv funktion, autism och ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) hos avkomman. Emellertid är högkvalitativa bevis om sambandet mellan moderns användning av topiramat under graviditeten och avkommans neurologiska utveckling fortfarande otillräckliga. Lyckligtvis ger en ny studie som publicerades förra veckan i New England Journal of Medicine (NEJM) oss ännu fler bevis.

I den verkliga världen är storskaliga randomiserade kontrollerade studier inte möjliga på gravida kvinnor med epilepsi som behöver antiepileptiska läkemedel för att undersöka läkemedlens säkerhet. Som ett resultat har graviditetsregister, kohortstudier och fallkontrollstudier blivit de vanligaste studiedesignerna. Ur metodologisk synvinkel är denna studie en av de högkvalitativa studier som kan implementeras för närvarande. Dess höjdpunkter är följande: den populationsbaserade kohortstudiemetoden med stora urval används. Även om designen är retrospektiv kommer data från två stora nationella databaser från de amerikanska Medicaid- och Medicare-systemen som har registrerats tidigare, så datatillförlitligheten är hög; Medianuppföljningstiden var 2 år, vilket i princip uppfyllde den tid som krävs för autismdiagnos, och nästan 10 % (mer än 400 000 fall totalt) följdes i mer än 8 år.

Studien omfattade fler än 4 miljoner berättigade gravida kvinnor, varav 28 952 fick diagnosen epilepsi. Kvinnorna grupperades efter om de tog antiepileptika eller olika antiepileptika efter 19 veckors graviditet (det stadium då synapser fortsätter att bildas). Topiramat fanns i den exponerade gruppen, valproinsyra i den positiva kontrollgruppen och lamotrigin i den negativa kontrollgruppen. Den oexponerade kontrollgruppen omfattade alla gravida kvinnor som inte tog någon antiepileptisk medicin från 90 dagar före sin sista menstruation till förlossningen (även inklusive inaktiv eller obehandlad epilepsi).

Resultaten visade att den uppskattade kumulativa incidensen av autism vid 8 års ålder var 1,89 % bland alla avkommor som inte exponerats för några antiepileptiska läkemedel. Bland avkommor till epileptiska mödrar var den kumulativa incidensen av autism 4,21 % (95 % KI, 3,27–5,16) hos barn som inte exponerats för antiepileptiska läkemedel. Den kumulativa incidensen av autism hos avkommor som exponerats för topiramat, valproat eller lamotrigin var 6,15 % (95 % KI, 2,98–9,13), 10,51 % (95 % KI, 6,78–14,24) respektive 4,08 % (95 % KI, 2,75–5,41).

Jämfört med foster som inte exponerats för antiepileptiska läkemedel var autismrisken, justerad för propensity-poäng, följande: Den var 0,96 (95 % KI, 0,56–1,65) i gruppen som fick exponering för topiramat, 2,67 (95 % KI, 1,69–4,20) i gruppen som fick exponering för valproinsyra och 1,00 (95 % KI, 0,69–1,46) i gruppen som fick exponering för lamotrigin. I en subgruppsanalys drog författarna liknande slutsatser baserat på om patienterna fick monoterapi, dosen av läkemedelsbehandlingen och om det fanns en relaterad läkemedelsexponering under tidig graviditet.

Resultaten visade att avkommor till gravida kvinnor med epilepsi hade en högre risk för autism (4,21 procent). Varken topiramat eller lamotrigin ökade risken för autism hos avkommor till mödrar som tog antiepileptiska läkemedel under graviditeten. Men när valproinsyra togs under graviditeten fanns det en dosberoende ökad risk för autism hos avkomman. Även om studien endast fokuserade på förekomsten av autism hos avkommor till gravida kvinnor som tog antiepileptiska läkemedel, och inte täckte andra vanliga neurologiska utvecklingsmässiga utfall såsom kognitiv nedgång hos avkomman och ADHD, återspeglar den fortfarande den relativt svaga neurotoxiciteten hos topiramat hos avkomman jämfört med valproat.

Topiramat anses generellt inte vara ett gynnsamt substitut för natriumvalproat under graviditet, eftersom det kan öka risken för läpp- och gomspalt och kort gestationsålder. Dessutom finns det studier som tyder på att topiramat kan öka risken för neurologiska utvecklingsstörningar hos avkomman. NEJM-studien visar dock att om man bara beaktar effekten på avkommans neurologiska utveckling, är det för gravida kvinnor som behöver använda valproat för antiepileptiska anfall nödvändigt att öka risken för neurologiska utvecklingsstörningar hos avkomman. Topiramat kan användas som ett alternativt läkemedel. Det bör noteras att andelen asiatiska och andra Stillahavsöbor i hela kohorten är mycket låg och står för endast 1 % av hela kohorten, och det kan finnas etniska skillnader i biverkningarna av antiepileptiska läkemedel, så huruvida resultaten av denna studie kan utvidgas direkt till asiatiska människor (inklusive kinesiska människor) behöver bekräftas av fler forskningsresultat från asiatiska människor i framtiden.