nyheter

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) står för cirka 80–85 % av det totala antalet lungcancerfall, och kirurgisk resektion är det mest effektiva sättet för radikal behandling av tidig NSCLC. Med endast en 15 % minskning av återfall och en 5 % förbättring av 5-årsöverlevnaden efter perioperativ kemoterapi finns det dock ett stort ouppfyllt kliniskt behov.

Perioperativ immunterapi för icke-småcellig lungcancer (NSCLC) är ett nytt forskningsfokus de senaste åren, och resultaten från ett antal randomiserade kontrollerade fas 3-studier har etablerat den perioperativa immunterapins viktiga ställning.

Immunterapi för patienter med operabel icke-småcellig lungcancer (NSCLC) i tidigt stadium har gjort betydande framsteg under senare år, och denna behandlingsstrategi förlänger inte bara patienternas överlevnad utan förbättrar även livskvaliteten och ger ett effektivt komplement till traditionell kirurgi.

Beroende på när immunterapi administreras finns det tre huvudmönster för immunterapi vid behandling av operabel icke-småcellig lungcancer (NSCLC) i tidigt stadium:

1. Enbart neoadjuvant immunterapi: Immunterapi utförs före operation för att minska tumörens storlek och risken för återfall. CheckMate 816-studien [1] visade att immunterapi i kombination med kemoterapi signifikant förbättrade händelsefri överlevnad (EFS) i den neoadjuvanta fasen jämfört med enbart kemoterapi. Dessutom kan neoadjuvant immunterapi också minska återfallsfrekvensen samtidigt som den förbättrar patienternas patologiska fullständiga responsfrekvens (pCR), vilket minskar sannolikheten för postoperativt återfall.
2. Perioperativ immunterapi (neoadjuvant + adjuvant): I detta läge administreras immunterapi före och efter operation för att maximera dess antitumöreffekt och ytterligare avlägsna minimala kvarvarande lesioner efter operationen. Huvudmålet med denna behandlingsmodell är att förbättra långsiktig överlevnad och botningsgrad för tumörpatienter genom att kombinera immunterapi i neoadjuvanta (preoperativa) och adjuvanta (postoperativa) stadier. Keykeynote 671 är en representativ för denna modell [2]. Som den enda randomiserade kontrollerade studien (RCT) med positiva EFS- och OS-endpoints utvärderade den effekten av palizumab i kombination med kemoterapi hos perioperativt resektbara stadium Ⅱ, ⅢA och ⅢB (N2) NSCLC-patienter. Jämfört med enbart kemoterapi förlängde pembrolizumab i kombination med kemoterapi median EFS med 2,5 år och minskade risken för sjukdomsprogression, återfall eller död med 41 %; KEYNOTE-671 var också den första immunterapistudien som visade en total överlevnadsfördel (OS) vid resektabel icke-småcellig lungcancer (NSCLC), med en 28 % minskning av risken för död (HR, 0,72), en milstolpe inom neoadjuvant och adjuvant immunterapi för operabel NSCLC i tidigt stadium.

3. Enbart adjuvant immunterapi: I detta läge fick patienterna inte läkemedelsbehandling före operationen, och immunläkemedel användes efter operationen för att förhindra återfall av kvarvarande tumörer, vilket är lämpligt för patienter med hög återfallsrisk. IMpower010-studien utvärderade effekten av postoperativ adjuvant attilizumab jämfört med optimal stödjande behandling hos patienter med fullständigt resekterad stadium IB till IIIA (AJCC 7:e upplagan) NSCLC [3]. Resultaten visade att tilläggsbehandling med attilizumab signifikant förlängde sjukdomsfri överlevnad (DFS) hos PD-L1-positiva patienter i stadium ⅱ till ⅢA. Dessutom utvärderade KEYNOTE-091/PEARLS-studien effekten av pembrolizumab som tilläggsbehandling hos fullständigt resekterade patienter med stadium IB till IIIA NSCLC [4]. Pabolizumab förlängdes signifikant i den totala populationen (HR, 0,76), med en median DFS på 53,6 månader i Pabolizumab-gruppen och 42 månader i placebogruppen. I subgruppen av patienter med PD-L1 tumörproportionalitetsscore (TPS) ≥50 %, även om DFS var förlängd i pabolizumab-gruppen, var skillnaden mellan de två grupperna inte statistiskt signifikant på grund av den relativt lilla urvalsstorleken, och längre uppföljning behövdes för att bekräfta.

Beroende på om immunterapi kombineras med andra läkemedel eller terapeutiska åtgärder och kombinationsmetoden kan programmet för neoadjuvant immunterapi och adjuvant immunterapi delas in i följande tre huvudmetoder:

1. Enkel immunterapi: Denna typ av terapi inkluderar studier som LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] och ANVIL [7], som kännetecknas av användningen av enskilda immunterapiläkemedel som (ny) adjuvant terapi.
2. Kombination av immunterapi och kemoterapi: Sådana studier inkluderar KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] och IMpower030 [12]. Dessa studier undersökte effekterna av att kombinera immunterapi och kemoterapi under den perioperativa perioden.
3. Kombination av immunterapi med andra behandlingsmetoder: (1) Kombination med andra immunläkemedel: Till exempel kombinerades cytotoxiskt T-lymfocytassocierat antigen 4 (CTLA-4) i NEOSTAR-testet [13], lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG-3)-antikropp kombinerades i NEO-Predict-Lung-testet [14], och T-cellsimmunoglobulin och ITIM-strukturer kombinerades i SKYSCRAPER 15-testet. Studier som TIGIT-antikroppskombinationen [15] har förstärkt antitumöreffekten genom kombinationen av immunläkemedel. (2) Kombination med strålbehandling: till exempel är duvaliumab i kombination med stereotaktisk strålbehandling (SBRT) utformad för att förstärka den terapeutiska effekten av tidig icke-småcellig lungcancer [16]; (3) Kombination med antiangiogena läkemedel: Till exempel undersökte EAST ENERGY-studien [17] den synergistiska effekten av ramumab i kombination med immunterapi. Undersökningen av flera immunterapimetoder visar att tillämpningsmekanismen för immunterapi under den perioperativa perioden fortfarande inte är helt klarlagd. Även om immunterapi ensamt har visat positiva resultat vid perioperativ behandling, hoppas forskarna kunna ytterligare förbättra effekten av immunterapi genom att kombinera kemoterapi, strålbehandling, antiangiogen behandling och andra immunkontrollpunktshämmare såsom CTLA-4, LAG-3 och TIGIT.

Det finns fortfarande ingen slutsats om den optimala immunterapimetoden för operabel tidig icke-småcellig lungcancer (NSCLC), särskilt huruvida perioperativ immunterapi jämförs med enbart neoadjuvant immunterapi, och huruvida ytterligare adjuvant immunterapi kan ge signifikanta ytterligare effekter. Det saknas fortfarande direkta jämförande resultat från studier.
Forde et al. använde explorativ propensity score-viktad analys för att simulera effekten av randomiserade kontrollerade studier och justerade baslinjedemografin och sjukdomskarakteristiken bland olika studiepopulationer för att minska den förvirrande effekten av dessa faktorer, vilket gjorde resultaten från CheckMate 816 [1] och CheckMate 77T [8] mer jämförbara. Medianuppföljningstiden var 29,5 månader (CheckMate 816) respektive 33,3 månader (CheckMate 77T), vilket gav gott om uppföljningstid för att observera EFS och andra viktiga effektmått.
I den viktade analysen var HR för EFS 0,61 (95 % KI, 0,39 till 0,97), vilket tyder på en 39 % lägre risk för återfall eller död i den perioperativa gruppen som fick kombinerad nabuliumab-kemoterapi (CheckMate 77T-behandling) jämfört med gruppen som fick neoadjuvant kombinerad nabuliumab-kemoterapi (CheckMate 816). Den perioperativa gruppen med nebuliuzumab plus kemoterapi visade en blygsam fördel hos alla patienter vid studiestart, och effekten var mer uttalad hos patienter med mindre än 1 % PD-L1-uttryck i tumören (49 % minskning av risken för återfall eller död). För patienter som inte uppnådde pCR visade dessutom den perioperativa gruppen med kombinerad nabuliumab-kemoterapi en större fördel med EFS (35 % minskning av risken för återfall eller död) än gruppen som fick neoadjuvant kombinerad nabuliumab-kemoterapi. Dessa resultat tyder på att den perioperativa immunterapimodellen är mer fördelaktig än enbart den neoadjuvanta immunterapimodellen, särskilt hos patienter med lågt PD-L1-uttryck och tumörrester efter initial behandling.
Vissa indirekta jämförelser (såsom metaanalyser) har dock inte visat någon signifikant skillnad i överlevnad mellan neoadjuvant immunterapi och perioperativ immunterapi [18]. En metaanalys baserad på individuella patientdata fann att perioperativ immunterapi och neoadjuvant immunterapi hade liknande resultat på EFS i både pCR- och icke-PCR-subgrupper hos patienter med operabel NSCLC i tidigt stadium [19]. Dessutom är bidraget från den adjuvanta immunterapifasen, särskilt efter att patienter uppnått pCR, fortfarande en kontroversiell fråga i kliniken.
Nyligen diskuterade den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA:s rådgivande kommitté för onkologiska läkemedel denna fråga och betonade att den specifika rollen för adjuvant immunterapi fortfarande är oklar [20]. Det diskuterades att: (1) Det är svårt att särskilja effekterna av varje behandlingssteg: eftersom det perioperativa programmet består av två faser, neoadjuvant och adjuvant, är det svårt att fastställa varje fas individuella bidrag till den totala effekten, vilket gör det svårt att avgöra vilken fas som är mer kritisk, eller om båda faserna behöver utföras samtidigt; (2) Möjligheten till överbehandling: om immunterapi är involverad i båda behandlingsfaserna kan det leda till att patienter får överbehandling och öka risken för biverkningar; (3) Ökad behandlingsbörda: Ytterligare behandling i den adjuvanta behandlingsfasen kan leda till en högre behandlingsbörda för patienter, särskilt om det råder osäkerhet om dess bidrag till den totala effekten. Som svar på ovanstående debatt behövs mer rigoröst utformade randomiserade kontrollerade studier för ytterligare verifiering i framtiden för att dra en tydlig slutsats.