nyheter

Chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi har blivit en viktig behandling för återkommande eller refraktära hematologiska maligniteter. För närvarande finns sex auto-CAR T-produkter godkända för marknaden i USA, medan det finns fyra CAR-T-produkter listade i Kina. Dessutom är en mängd olika autologa och allogena CAR-T-produkter under utveckling. Läkemedelsföretag med dessa nästa generations produkter arbetar för att förbättra effekten och säkerheten hos befintliga terapier för hematologiska maligniteter samtidigt som de riktar in sig på solida tumörer. CAR T-celler utvecklas också för att behandla icke-maligna sjukdomar såsom autoimmuna sjukdomar.

Kostnaden för CAR T är hög (för närvarande ligger kostnaden för CAR T/CAR i USA mellan 370 000 och 530 000 amerikanska dollar, och de billigaste CAR-T-produkterna i Kina kostar 999 000 yuan/bil). Dessutom har den höga förekomsten av allvarliga toxiska reaktioner (särskilt grad 3/4 immunoeffektorcellrelaterat neurotoxiskt syndrom [ICANS] och cytokinfrisättningssyndrom [CRS]) blivit ett stort hinder för låg- och medelinkomsttagare att få CAR T-cellsbehandling.

Nyligen har Indian Institute of Technology Mumbai och Mumbai Tata Memorial Hospital inlett ett samarbete för att utveckla en ny humaniserad CD19 CAR T-produkt (NexCAR19). Effekten liknar befintliga produkter, men säkerheten är bättre. Det viktigaste är att kostnaden bara är en tiondel av jämförbara produkter i USA.

Liksom fyra av de sex CAR T-behandlingar som godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA (Food and Drug Administration) riktar sig även NexCAR19 mot CD19. I kommersiellt godkända produkter i USA kommer dock antikroppsfragmentet i slutet av CAR vanligtvis från möss, vilket begränsar dess persistens eftersom immunsystemet känner igen det som främmande och så småningom eliminerar det. NexCAR19 tillför ett humant protein i slutet av musantikroppen.

Laboratoriestudier har visat att antitumöraktiviteten hos "humaniserade" Cars är jämförbar med den hos murina Cars, men med lägre nivåer av inducerad cytokinproduktion. Som ett resultat har patienter en minskad risk att utveckla allvarlig CRS efter att ha fått CAR T-behandling, vilket innebär att säkerheten förbättras.

För att hålla nere kostnaderna utvecklade, testade och tillverkade NexCAR19s forskargrupp produkten helt i Indien, där arbetskraften är billigare än i höginkomstländer.
För att introducera CAR i T-celler använder forskare vanligtvis lentivirus, men lentivirus är dyra. I USA skulle det kunna kosta 800 000 dollar att köpa tillräckligt med lentivirala vektorer för en studie med 50 personer. Forskare vid utvecklingsföretaget NexCAR19 skapade själva genleveransvehikeln, vilket dramatiskt minskade kostnaderna. Dessutom har det indiska forskarteamet hittat ett billigare sätt att massproducera modifierade celler och undvika användningen av dyra automatiserade maskiner. NexCAR19 kostar för närvarande cirka 48 000 dollar per enhet, eller en tiondel av kostnaden för dess amerikanska motsvarighet. Enligt chefen för företaget som utvecklade NexCAR19 förväntas kostnaden för produkten minska ytterligare i framtiden.

Slutligen innebär den förbättrade säkerheten för denna behandling jämfört med andra FDA-godkända produkter att de flesta patienter inte behöver återhämta sig på intensivvårdsavdelningen efter att ha fått behandlingen, vilket ytterligare minskar kostnaderna för patienterna.

Hasmukh Jain, medicinsk onkolog vid Tata Memorial Centre i Mumbai, rapporterade en kombinerad dataanalys av fas 1- och fas 2-studier av NexCAR19 vid American Society of Hematology (ASH) årsmöte 2023.
Fas 1-studien (n=10) var en encenterstudie utformad för att testa säkerheten för doser av 1×107 till 5×109 CAR T-celler hos patienter med recidiverande/refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom (r/r DLBCL), transformerande follikulärt lymfom (tFL) och primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom (PMBCL). Fas 2-studien (n=50) var en enarmad, multicenterstudie som inkluderade patienter ≥15 år med r/r B-cellsmaligniteter, inklusive aggressiva och ockulta B-cellslymfom och akut lymfatisk leukemi. Patienterna fick NexCAR19 två dagar efter att ha fått fludarabin plus cyklofosfamid. Måldosen var ≥5×107/kg CAR T-celler. Det primära effektmåttet var objektiv responsfrekvens (ORR), och sekundära effektmått inkluderade responsduration, biverkningar, progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS).
Totalt 47 patienter behandlades med NexCAR19, varav 43 fick måldosen. Totalt 33/43 (78 %) patienter slutförde utvärderingen 28 dagar efter infusion. ORR var 70 % (23/33), varav 58 % (19/33) uppnådde fullständig respons (CR). I lymfomkohorten var ORR 71 % (17/24) och CR var 54 % (13/24). I leukemikohorten var CR-frekvensen 66 % (6/9, MRD-negativ i 5 fall). Median uppföljningstiden för utvärderbara patienter var 57 dagar (21 till 453 dagar). Vid 3- och 12-månaders uppföljning bibehöll alla nio patienter och tre fjärdedelar av patienterna remission.
Det fanns inga behandlingsrelaterade dödsfall. Ingen av patienterna hade någon nivå av ICANS. 22/33 (66 %) patienter utvecklade CRS (61 % grad 1/2 och 6 % grad 3/4). Det är anmärkningsvärt att ingen CRS över grad 3 förekom i lymfomkohorten. Grad 3/4 cytopeni förekom i samtliga fall. Mediandurationen av neutropeni var 7 dagar. Vid dag 28 observerades grad 3/4 neutropeni hos 11/33 patienter (33 %) och grad 3/4 trombocytopeni observerades hos 7/33 patienter (21 %). Endast 1 patient (3 %) behövde läggas in på intensivvårdsavdelningen, 2 patienter (6 %) behövde vasopressorstöd, 18 patienter (55 %) fick tolumab, med en median på 1 (1-4) och 5 patienter (15 %) fick glukokortikoider. Medianvårdtiden var 8 dagar (7-19 dagar).
Denna omfattande dataanalys visar att NexCAR19 har en god effekt- och säkerhetsprofil vid r/r B-cellsmaligniteter. Det har inga ICANS, en kortare cytopeniduration och en lägre incidens av grad 3/4 CRS, vilket gör det till en av de säkraste CD19 CAR T-cellsterapiprodukterna. Läkemedlet bidrar till att förbättra användarvänligheten av CAR T-cellsterapi vid en mängd olika sjukdomar.
Vid ASH 2023 rapporterade en annan författare om användningen av medicinska resurser i fas 1/2-studien och kostnaderna i samband med NexCAR19-behandling. Den uppskattade produktionskostnaden för NexCAR19 vid 300 patienter per år i en regionalt spridd produktionsmodell är cirka 15 000 dollar per patient. På ett akademiskt sjukhus är den genomsnittliga kostnaden för klinisk behandling (fram till den sista uppföljningen) per patient cirka 4 400 dollar (cirka 4 000 dollar för lymfom och 5 565 dollar för B-ALL). Endast cirka 14 procent av dessa kostnader avser sjukhusvistelser.