Lungtransplantation är den accepterade behandlingen för avancerad lungsjukdom. Under de senaste decennierna har lungtransplantation gjort anmärkningsvärda framsteg inom screening och utvärdering av transplantationspatienter, urval, bevarande och allokering av donatorlungor, kirurgiska tekniker, postoperativ behandling, komplikationshantering och immunsuppression.
På mer än 60 år har lungtransplantation utvecklats från en experimentell behandling till den accepterade standardbehandlingen för livshotande lungsjukdomar. Trots vanliga problem som primär transplantatdysfunktion, kronisk transplantatlungdysfunktion (CLAD), ökad risk för opportunistiska infektioner, cancer och kroniska hälsoproblem relaterade till immunsuppression, finns det löfte om att förbättra patienters överlevnad och livskvalitet genom valet av rätt mottagare. Medan lungtransplantationer blir allt vanligare runt om i världen, håller antalet operationer fortfarande inte jämna steg med den växande efterfrågan. Denna översikt fokuserar på den nuvarande statusen och de senaste framstegen inom lungtransplantation, samt framtida möjligheter för ett effektivt genomförande av denna utmanande men potentiellt livsförändrande behandling.
Utvärdering och urval av potentiella mottagare
Eftersom lämpliga donatorlungor är relativt sällsynta är transplantationscentra etiskt skyldiga att allokera donatororgan till potentiella mottagare som sannolikt kommer att dra nytta av transplantation. Den traditionella definitionen av sådana potentiella mottagare är att de har en uppskattad risk på mer än 50 % att dö av lungsjukdom inom 2 år och en chans på mer än 80 % att överleva 5 år efter transplantation, förutsatt att de transplanterade lungorna är fullt fungerande. De vanligaste indikationerna för lungtransplantation är lungfibros, kroniskt obstruktiv lungsjukdom, pulmonell kärlsjukdom och cystisk fibros. Patienter remitteras baserat på nedsatt lungfunktion, nedsatt fysisk funktion och sjukdomsprogression trots maximal användning av medicinering och kirurgiska behandlingar. Andra sjukdomsspecifika kriterier beaktas också. Prognostiska utmaningar stöder tidiga remissstrategier som möjliggör bättre risk-nytta-rådgivning för att förbättra informerat gemensamt beslutsfattande och möjligheten att förändra potentiella hinder för framgångsrika transplantationsresultat. Det tvärvetenskapliga teamet kommer att bedöma behovet av en lungtransplantation och patientens risk för komplikationer efter transplantation på grund av användning av immunsuppressiva medel, såsom risken för potentiellt livshotande infektioner. Screening för extrapulmonell organdysfunktion, fysisk kondition, mental hälsa, systemiskt immunförsvar och cancer är avgörande. Specifika bedömningar av kranskärl och hjärnartärer, njurfunktion, benhälsa, matstrupsfunktion, psykosocial kapacitet och socialt stöd är avgörande, samtidigt som man noggrant iakttar transparens för att undvika orättvisor vid bedömning av lämplighet för transplantation.
Flera riskfaktorer är mer skadliga än enskilda riskfaktorer. Traditionella hinder för transplantation inkluderar hög ålder, fetma, cancer i anamnesen, kritisk sjukdom och samtidig systemisk sjukdom, men dessa faktorer har nyligen utmanats. Mottagarnas ålder ökar stadigt, och år 2021 kommer 34 % av mottagarna i USA att vara äldre än 65 år, vilket indikerar en ökande betoning på biologisk ålder framför kronologisk ålder. Nu, utöver det sex minuter långa gångavståndet, finns det ofta en mer formell bedömning av skörhet, med fokus på fysiska reserver och förväntade reaktioner på stressfaktorer. Skörhet är förknippad med dåliga resultat efter lungtransplantation, och skörhet är vanligtvis förknippad med kroppssammansättning. Metoder för att beräkna fetma och kroppssammansättning fortsätter att utvecklas, med fokus mindre på BMI och mer på fettinnehåll och muskelmassa. Verktyg som lovar att kvantifiera vacklande, oligomyos och motståndskraft utvecklas för att bättre förutsäga förmågan att återhämta sig efter lungtransplantation. Med preoperativ lungrehabilitering är det möjligt att modifiera kroppssammansättning och försvagning, vilket förbättrar resultaten.
Vid akut kritisk sjukdom är det särskilt utmanande att fastställa omfattningen av försvagningen och förmågan att återhämta sig. Transplantationer hos patienter som får mekanisk ventilation var tidigare sällsynta, men blir nu allt vanligare. Dessutom har användningen av extrakorporalt livsuppehållande medel som övergångsbehandling före transplantation ökat de senaste åren. Framsteg inom teknik och vaskulär åtkomst har gjort det möjligt för medvetna, noggrant utvalda patienter som genomgår extrakorporalt livsuppehållande medel att delta i informerade samtyckesförfaranden och fysisk rehabilitering, och uppnå resultat efter transplantation som liknar dem för patienter som inte behövde extrakorporalt livsuppehållande medel före transplantation.
Samtidig systemisk sjukdom ansågs tidigare vara en absolut kontraindikation, men dess inverkan på resultaten efter transplantation måste nu utvärderas specifikt. Med tanke på att transplantationsrelaterad immunsuppression ökar sannolikheten för canceråterfall, betonade tidigare riktlinjer för redan existerande maligniteter kravet att patienterna måste vara cancerfria i fem år innan de placeras på väntelistan för transplantation. Men i takt med att cancerbehandlingar blir mer effektiva rekommenderas det nu att bedöma sannolikheten för canceråterfall på patientspecifik basis. Systemisk autoimmun sjukdom har traditionellt ansetts kontraindicerad, en syn som är problematisk eftersom avancerad lungsjukdom tenderar att begränsa livslängden för sådana patienter. De nya riktlinjerna rekommenderar att lungtransplantation bör föregås av en mer riktad sjukdomsbedömning och behandling för att minska sjukdomsmanifestationer som kan påverka resultaten negativt, såsom matstrupsproblem i samband med sklerodermi.
Cirkulerande antikroppar mot specifika HLA-subklasser kan göra vissa potentiella mottagare allergiska mot specifika donatororgan, vilket resulterar i längre väntetider, minskad sannolikhet för transplantation, akut organavstötning och förhöjd risk för CLAD. Vissa transplantationer mellan kandidatmottagarens antikroppar och donatortyper har dock uppnått liknande resultat med preoperativa desensibiliseringsregimer, inklusive plasmautbyte, intravenöst immunglobulin och anti-B-cellsbehandling.
Urval och applicering av donatorlunga
Organdonation är en altruistisk handling. Att inhämta donatorns samtycke och respektera deras autonomi är de viktigaste etiska faktorerna. Donatorlungor kan skadas av brösttrauma, HLR, aspiration, emboli, respiratorrelaterad skada eller infektion, eller neurogen skada, så många donatorlungor är inte lämpliga för transplantation. ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation)
Lungtransplantation definierar allmänt accepterade donatorkriterier, vilka varierar från transplantationscenter till transplantationscenter. Faktum är att väldigt få donatorer uppfyller de "ideala" kriterierna för lungdonation (Figur 2). Ökat utnyttjande av donatorlungor har uppnåtts genom lättnader i donatorkriterierna (dvs. donatorer som inte uppfyller konventionella idealstandarder), noggrann utvärdering, aktiv donatorvård och in vitro-utvärdering (Figur 2). En historia av aktiv rökning hos donatorn är en riskfaktor för primär transplantatdysfunktion hos mottagaren, men risken för dödsfall från användning av sådana organ är begränsad och bör vägas mot dödlighetskonsekvenserna av en lång väntan på en donatorlunga från en aldrig-rökare. Användning av lungor från äldre (äldre än 70 år) donatorer som har valts ut noggrant och inte har några andra riskfaktorer kan uppnå liknande resultat för mottagaröverlevnad och lungfunktion som de från yngre donatorer.
Korrekt vård för flera organdonatorer och övervägande av eventuell lungdonation är avgörande för att säkerställa att donatorlungor har en hög sannolikhet att vara lämpliga för transplantation. Även om få av de lungor som för närvarande tillhandahålls uppfyller den traditionella definitionen av en ideal donatorlunga, kan en lättnad av kriterierna utöver dessa traditionella kriterier leda till framgångsrik användning av organ utan att kompromissa med resultaten. Standardiserade metoder för lungbevarande hjälper till att skydda organets integritet innan det implanteras i mottagaren. Organ kan transporteras till transplantationsanläggningar under olika förhållanden, såsom kryostatisk bevaring eller mekanisk perfusion vid hypotermi eller normal kroppstemperatur. Lungor som inte anses lämpliga för omedelbar transplantation kan utvärderas ytterligare objektivt och kan behandlas med in vitro-lungperfusion (EVLP) eller bevaras under längre perioder för att övervinna organisatoriska hinder för transplantation. Typ av lungtransplantation, procedur och intraoperativt stöd beror alla på patientens behov och kirurgens erfarenhet och preferenser. För potentiella lungtransplantationspatienter vars sjukdom försämras dramatiskt i väntan på en transplantation kan extrakorporeal livsuppehållande behandling övervägas som en övergångsbehandling före transplantation. Tidiga postoperativa komplikationer kan inkludera blödning, obstruktion av luftvägar eller vaskulär anastomos och sårinfektion. Skador på frenik- eller vagusnerven i bröstet kan leda till andra komplikationer, vilket påverkar diafragmans funktion respektive magtömning. Donatorlungan kan ha tidig akut lungskada efter implantation och reperfusion, dvs. primär transplantatdysfunktion. Det är meningsfullt att klassificera och behandla svårighetsgraden av primär transplantatdysfunktion, vilket är förknippat med en hög risk för tidig död. Eftersom potentiell donatorlungskada uppstår inom timmar efter den initiala hjärnskadan, bör lungbehandlingen inkludera korrekt ventilation, alveolär reexpansion, bronkoskopi och aspiration och lavage (för provtagning av kulturer), patientens vätskehantering och justering av bröstkorgens position. ABO står för blodgrupp A, B, AB och O, CVP står för centralt ventryck, DCD står för lungdonator från hjärtdöd, ECMO står för extrakorporeal membranoxygenering, EVLW står för extravaskulärt pulmonellt vatten, PaO2/FiO2 står för förhållandet mellan arteriellt partialtryck av syre och inhalerad syrekoncentration, och PEEP står för positivt slutexpiratoriskt tryck. PiCCO representerar hjärtminutvolymen för pulsindexvågformen.
I vissa länder har användningen av kontrollerad donatorlunga (DCD) ökat till 30–40 % hos patienter med hjärtdöd, och liknande andelar av akut organavstötning, CLAD och överlevnad har uppnåtts. Traditionellt bör organ från infektiösa virusinfekterade donatorer undvikas för transplantation till oinfekterade mottagare. På senare år har dock antivirala läkemedel som verkar direkt mot hepatit C-viruset (HCV) gjort det möjligt att säkert transplantera HCV-positiva donatorlungor till HCV-negativa mottagare. På liknande sätt kan humant immunbristvirus (HIV)-positiva donatorlungor transplanteras till HIV-positiva mottagare, och hepatit B-virus (HBV)-positiva donatorlungor kan transplanteras till mottagare som har vaccinerats mot HBV och de som är immuna. Det har rapporterats om lungtransplantationer från aktiva eller tidigare SARS-CoV-2-infekterade donatorer. Vi behöver mer bevis för att fastställa säkerheten vid infektion av donatorlungor med infektiösa virus för transplantation.
På grund av komplexiteten i att erhålla flera organ är det utmanande att bedöma kvaliteten på donatorlungor. Att använda ett in vitro-lungperfusionssystem för utvärdering möjliggör en mer detaljerad bedömning av donatorlungans funktion och potentialen att reparera den före användning (Figur 2). Eftersom donatorlungan är mycket mottaglig för skador, ger in vitro-lungperfusionssystemet en plattform för administrering av specifika biologiska terapier för att reparera den skadade donatorlungan (Figur 2). Två randomiserade studier har visat att in vitro-lungperfusion av donatorlungor med normal kroppstemperatur som uppfyller konventionella kriterier är säker och att transplantationsteamet kan förlänga konserveringstiden på detta sätt. Att konservera donatorlungor vid högre hypotermi (6 till 10 °C) snarare än 0 till 4 °C på is har rapporterats förbättra mitokondriehälsan, minska skador och förbättra lungfunktionen. För semiselektiva dagtransplantationer har längre konservering över natten rapporterats uppnå goda resultat efter transplantation. En stor icke-sämre säkerhetsstudie som jämför konservering vid 10 °C med standardkryokonservering pågår för närvarande (registreringsnummer NCT05898776 på ClinicalTrials.gov). Människor förespråkar i allt högre grad snabb organåterhämtning genom vårdcentraler med flera organdonatorer och förbättring av organfunktionen genom organreparationscenter, så att organ av bättre kvalitet kan användas för transplantation. Effekterna av dessa förändringar i transplantationsekosystemet utvärderas fortfarande.
För att bevara kontrollerbara DCD-organ kan lokal perfusion av normal kroppstemperatur in situ via extrakorporeal membranoxygenering (ECMO) användas för att bedöma bukorganens funktion och stödja direkt förvärv och bevarande av bröstorgan, inklusive lungorna. Erfarenheten av lungtransplantation efter lokal perfusion av normal kroppstemperatur i bröstkorg och buk är begränsad och resultaten är blandade. Det finns oro för att denna procedur kan orsaka skador på avlidna donatorer och bryta mot de grundläggande etiska principerna för organskörd. Därför är lokal perfusion vid normal kroppstemperatur ännu inte tillåten i många länder.
Kräftan
Cancerincidensen i befolkningen efter lungtransplantation är högre än i den allmänna befolkningen, och prognosen tenderar att vara dålig och står för 17 % av dödsfallen. Lungcancer och lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation (PTLD) är de vanligaste orsakerna till cancerrelaterad död. Långvarig immunsuppression, effekterna av tidigare rökning eller risken för underliggande lungsjukdom leder alla till risken att utveckla lungcancer i en enda lungmottagares egen lunga, men i sällsynta fall kan donatoröverförd subklinisk lungcancer också förekomma i transplanterade lungor. Icke-melanom hudcancer är den vanligaste cancerformen bland transplantationspatienter, så regelbunden övervakning av hudcancer är avgörande. B-cells-PTLD orsakad av Epstein-Barr-virus är en viktig orsak till sjukdom och död. Även om PTLD kan läka med minimal immunsuppression krävs vanligtvis B-cellsriktad behandling med rituximab, systemisk kemoterapi eller båda.
Överlevnad och långsiktiga resultat
Överlevnaden efter lungtransplantation är fortfarande begränsad jämfört med andra organtransplantationer, med en median på 6,7 år, och få framsteg har gjorts vad gäller patienternas långsiktiga resultat under tre decennier. Många patienter upplevde dock betydande förbättringar i livskvalitet, fysisk status och andra patientrapporterade resultat. För att kunna göra en mer omfattande bedömning av de terapeutiska effekterna av lungtransplantation är det nödvändigt att ägna mer uppmärksamhet åt de resultat som rapporteras av dessa patienter. Ett viktigt ouppfyllt kliniskt behov är att ta itu med mottagarens död på grund av dödliga komplikationer av fördröjd transplantatmisslyckande eller långvarig immunsuppression. För lungtransplantationspatienter bör aktiv långtidsvård ges, vilket kräver lagarbete för att skydda mottagarens allmänna hälsa genom att å ena sidan övervaka och upprätthålla transplantatfunktionen, å andra sidan minimera de negativa effekterna av immunsuppression och stödja mottagarens fysiska och psykiska hälsa (Figur 1).
Framtida riktning
Lungtransplantation är en behandling som har kommit långt på kort tid, men som ännu inte har nått sin fulla potential. Bristen på lämpliga donatorlungor är fortfarande en stor utmaning, och nya metoder för att bedöma och vårda donatorer, behandla och reparera donatorlungor och förbättra donatorbevarandet utvecklas fortfarande. Det är nödvändigt att förbättra organallokeringspolicyer genom att förbättra matchningen mellan donatorer och mottagare för att ytterligare öka nettovinsterna. Det finns ett växande intresse för att diagnostisera avstötning eller infektion genom molekylärdiagnostik, särskilt med donatorderiverat fritt DNA, eller för att vägleda minimering av immunsuppression. Nyttan av denna diagnostik som ett komplement till nuvarande kliniska transplantatövervakningsmetoder återstår dock att fastställa.
Lungtransplantationsområdet har utvecklats genom bildandet av konsortier (t.ex. ClinicalTrials.gov registreringsnummer NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org) som arbetar tillsammans, vilket kommer att bidra till att förebygga och behandla primär transplantatdysfunktion, CLAD-prognostisering, tidig diagnos och inre punkter (endotypning), refine syndrom. Snabbare framsteg har gjorts i studien av primär transplantatdysfunktion, antikroppsmedierad avstötning, ALAD- och CLAD-mekanismer. Att minimera biverkningar och minska risken för ALAD och CLAD genom personlig immunsuppressiv behandling, samt att definiera patientcentrerade resultat och införliva dem i resultatmått, kommer att vara nyckeln till att förbättra den långsiktiga framgången för lungtransplantation.
Publiceringstid: 23 november 2024