nyheter

Blandad hyperlipidemi kännetecknas av förhöjda plasmanivåer av lågdensitetslipoproteiner (LDL) och triglyceridrika lipoproteiner, vilket leder till en ökad risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom hos denna patientpopulation.
ANGPTL3 hämmar lipoproteinlipas och endosepias, samt leverns upptag av triglyceridrika lipoproteiner. Bärare av den inaktiverade varianten av ANGPTL3 hade lägre nivåer av triglycerider, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och icke-HDL-kolesterol, samt en lägre risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. zodasiran är ett litet interfererande RNA (RNAi)-läkemedel som riktar sig mot ANGPTL3-uttryck i levern.

Blandad hyperlipidemi avser förhöjda nivåer av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) och triglyceridrika lipoproteiner. Triglyceridrika lipoproteiner (inklusive kylomikroner, lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL) och kvarvarande kolesterol) spelar en viktig roll i utvecklingen av aterosklerotisk sjukdom. Det finns ingen effektiv behandling för blandad hyperlipidemi.
Bates är kända för att minska triglyceridnivåerna (TG), men minskningen är begränsad. Samtidigt har TG-sänkande läkemedel, inklusive Bates (såsom eikosapentaenättiksyra etc.), ingen signifikant effekt på risken för aterosklerotisk sjukdom orsakad av förhöjda kvarvarande kolesterolnivåer. Dessutom har tidigare studier på patienter som redan tar statiner visat att kombinations-TG-sänkande läkemedel inte minskar risken för kardiovaskulära händelser. Dessa faktorer gör behandlingen av blandad hyperlipidemi mycket svår.
ANGPTL3 (angiopoietinliknande protein 3) reglerar lipider och lipoproteinmetabolism, inklusive TG och icke-högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C), genom att reversibelt hämma lipoproteinlipas, endosepias och LDL-receptorberoende hepatiskt lipoproteinupptag. Det har visat sig att ANGPTL3-inaktiveringsvarianten leder till ökad lipoproteinlipas- och endosepiasaktivitet, vilket i sin tur leder till låga plasmalipoproteinnivåer i de flesta fall. Dessa inkluderar triglyceridrika lipoproteiner (dvs. kylomikroner, kvarvarande kolesterol, VLDL, mediumdensity lipoprotein [IDL]), LDL, högdensitetslipoprotein (HDL), lipoprotein (a) och deras kolesterolkomponenter. Heterozygota personer som bär denna variant har en cirka 40 % minskad risk för aterosklerotisk sjukdom, och ingen negativ klinisk fenotyp har hittats. ANGPTL3 uttrycks i levern, och gensläckningsterapier som riktar sig mot dess mRNA, så kallade små interfererande RNA (siRNA)-läkemedel, är en lovande hybridbehandling för hyperlipidemi.
Den 12 september 2024 publicerade New England Journal of Medicine (NEJM) en ARCHES 2-studie som bekräftade att siRNA-läkemedlet zodasiran signifikant minskade triglyceridnivåerna hos patienter med blandad hyperlipidemi [1]. ARCHES-2 är en dubbelblind, placebokontrollerad, dosintervallsexplorationsstudie fas 2b. Totalt 204 patienter med blandad hyperlipidemi (fastande triglyceridnivåer 150–499 mg/dl, LDL-kolesterolnivåer ³70 mg/dl eller icke-HDL-kolesterolnivåer ³100 mg/dl) inkluderades. De delades in i en zodasiran 50 mg-grupp, en 100 mg-grupp, en 200 mg-grupp och en placebokontrollgrupp. Patienterna fick subkutana injektioner vecka 1 och 12 och fick uppföljande profylax fram till vecka 36.
Det primära effektmåttet var den procentuella förändringen av TG från baslinjen till vecka 24. Studien fann att TG-nivåerna i zodasirangruppen var signifikant reducerade på ett dosberoende sätt vid vecka 24 (TG-nivåerna i varje dosgrupp minskade med 51, 57 respektive 63 procentenheter jämfört med placebogruppen) (P < 0,001 för alla jämförelser). ANGPTL3 minskade också med 54 procentenheter, 70 procentenheter respektive 74 procentenheter. Nivåerna av icke-HDL-C minskade med 29 procentenheter, 29 procentenheter respektive 36 procentenheter, apolipoprotein B-nivåerna minskade med 19 procentenheter, 15 procentenheter respektive 22 procentenheter, och LDL-C-nivåerna minskade med 16 procentenheter, 14 procentenheter respektive 20 procentenheter, och dessa resultat kvarstod till den 36:e veckan. I vecka 24 var zodasiran...
Hos 88 % av patienterna i 200 mg-gruppen hade fastande triglycerider sjunkit till det normala intervallet.

Röda pilar på dag 1 och 12 indikerar administrering av zodasiran eller placebo.

Fastande TG-nivåer minskade till det normala vid vecka 24 (150
mg/dl eller mindre)
Varje pelare representerar en patient.

Studien observerade också att zotasiran var säkert i alla dosgrupper, med endast 2 patienter som avbröt studien på grund av biverkningar (1 i placebogruppen och 1 i 100 mg zotasiran-gruppen). Alla allvarliga biverkningar i zotasiran-gruppen återhämtade sig vid studiens slut, och det fanns ett dödsfall i placebogruppen. Den enda biverkningen som gav anledning till oro var en ökning av HBA1c i 200 mg zotasiran-gruppen jämfört med placebo (genomsnittlig förändring från baslinjen till vecka 24 [±SD], 0,38 ± 0,66 % vs. -0,03 ± 0,88 % hos patienter med befintlig diabetes). Patienter utan diabetes var 0,12 ± 0,19 % vs. -0,03 ± 0,19 %).
I synnerhet behandlades nästan alla patienter i studien (96 %) med statiner (varav 37 % var högdosstatiner), 1 % behandlades med en proproteinkonverterande enzym-subtilysin 9-hämmare (PCSK9i) och 21 % behandlades med fibrater. Därför uppnådde tillägg av zodasiran baserat på den nuvarande konventionella behandlingsregimen fortfarande betydande lipidsänkande effekter, vilket ger en ny behandling för blandad hyperlipidemi i framtiden.
Vid vecka 24 minskade den maximala dosen på 200 mg zotasiran i studien kvarvarande kolesterolnivåer med 34,4 mg/dl jämfört med placebo. Baserat på nuvarande modeller förväntas denna minskning minska större kardiella biverkningar med 20 procent. Zodasiran har potential att användas som monoterapi för alla lipoproteinkomponenter för att minska risken för kardiovaskulära händelser hos patienter. Ytterligare forskning är därför nödvändig för att fastställa läkemedlets potential att minska risken för aterosklerotisk sjukdom.
Fas 2b-studien, dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade MUIR, som publicerades samtidigt i NEJM, använde ett annat siRNA-läkemedel, plozasiran, för att behandla blandad hyperlipidemi [2]. plozasiran är utformat för att minska uttrycket av APOC3, genen som kodar för apolipoprotein C3 (APOC3), en regulator av TG-metabolism, i levern, och därigenom minska TG- och kvarvarande kolesterolnivåer. De minskningar av TG- och kvarvarande kolesterolnivåer som observerades i studien liknade de som observerades i ARCHES-2-studien. Därför spekuleras det i att hos patienter med blandad hyperlipidemi har de två läkemedlen liknande effekter på att minska nivån av triglyceridrika lipoproteiner och kvarvarande kolesterol.
Resultaten från de två siRNA-studierna visar att detta är en mycket lovande läkemedelsklass som kommer att ge nya alternativ för behandling av blandad hyperlipidemi och förbättra kardiovaskulära resultat hos patienter.