nyheter

Kakexi är en systemisk sjukdom som kännetecknas av viktminskning, atrofi av muskel- och fettvävnad och systemisk inflammation. Kakexi är en av de främsta komplikationerna och dödsorsakerna hos cancerpatienter. Förutom cancer kan kakexi orsakas av en mängd olika kroniska, icke-maligna sjukdomar, inklusive hjärtsvikt, njursvikt, kroniskt obstruktiv lungsjukdom, neurologiska sjukdomar, AIDS och reumatoid artrit. Det uppskattas att incidensen av kakexi hos cancerpatienter kan uppgå till 25 % till 70 %, vilket allvarligt påverkar patienternas livskvalitet och förvärrar behandlingsrelaterad toxicitet.

Effektiv behandling av kakexi är av stor betydelse för att förbättra livskvaliteten och prognosen för cancerpatienter. Trots vissa framsteg i studiet av de patofysiologiska mekanismerna för kakexi är många läkemedel som utvecklats baserat på möjliga mekanismer endast delvis effektiva eller ineffektiva. Det finns för närvarande ingen effektiv behandling som är godkänd av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA.

Det finns många anledningar till att kliniska prövningar av kakexi misslyckas, och den grundläggande orsaken kan ligga i bristen på grundlig förståelse av mekanismen och det naturliga förloppet av kakexi. Nyligen publicerade professor Xiao Ruiping och forskaren Hu Xinli från College of Future Technology vid Peking University gemensamt en artikel i Nature Metabolism, som avslöjar den viktiga rollen av laktat-GPR81-vägen i uppkomsten av cancerkakexi, vilket ger en ny idé för behandling av kakexi. Vi sammanfattar detta genom att syntetisera artiklar från Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol och andra tidskrifter.

Viktminskning orsakas vanligtvis av minskat matintag och/eller ökad energiförbrukning. Tidigare studier har antytt att dessa fysiologiska förändringar i tumörassocierad kakexi drivs av vissa cytokiner som utsöndras av tumörmikromiljön. Till exempel kan faktorer som tillväxtdifferentieringsfaktor 15 (GDF15), lipocalin-2 och insulinliknande protein 3 (INSL3) hämma matintag genom att binda till aptitreglerande platser i centrala nervsystemet, vilket leder till anorexi hos patienter. IL-6, PTHrP, aktivin A och andra faktorer driver viktminskning och vävnadsatrofi genom att aktivera den kataboliska vägen och öka energiförbrukningen. För närvarande har forskningen om mekanismen för kakexi huvudsakligen fokuserat på dessa utsöndrade proteiner, och få studier har involverat sambandet mellan tumörmetaboliter och kakexi. Professor Xiao Ruiping och forskaren Hu Xinli har tagit ett nytt tillvägagångssätt för att avslöja den viktiga mekanismen för tumörrelaterad kakexi ur tumörmetaboliternas perspektiv.

Först screenade professor Xiao Ruipings team tusentals metaboliter i blodet hos friska kontrollpersoner och möss som modellerade lungcancerkakexi, och fann att mjölksyra var den mest signifikant förhöjda metaboliten hos möss med kakexi. Serumnivån av mjölksyra ökade med tumörtillväxt och visade en stark korrelation med viktförändringen hos tumörbärande möss. Serumprover insamlade från lungcancerpatienter bekräftar att mjölksyra också spelar en nyckelroll i utvecklingen av cancerkakexi hos människor.

För att avgöra om höga nivåer av mjölksyra orsakar kakexi, levererade forskargruppen mjölksyra till blodet hos friska möss genom en osmotisk pump implanterad under huden, vilket artificiellt höjde serummjölksyranivåerna till nivån hos möss med kakexi. Efter 2 veckor utvecklade mössen en typisk fenotyp av kakexi, såsom viktminskning, fett- och muskelvävnadsatrofi. Dessa resultat tyder på att laktatinducerad fettombyggnad liknar den som induceras av cancerceller. Laktat är inte bara en karakteristisk metabolit för cancerkakexi, utan också en viktig mediator av cancerinducerad hyperkatabolisk fenotyp.

Därefter fann de att deletion av laktatreceptorn GPR81 var effektiv för att lindra tumör- och serumlaktatinducerade kakeximanifestationer utan att påverka serumlaktatnivåerna. Eftersom GPR81 uttrycks i hög grad i fettvävnad och förändras i fettvävnad tidigare än skelettmuskulatur under utvecklingen av kakexi, liknar den specifika knockout-effekten av GPR81 i musfettvävnad den för systemisk knockout, vilket förbättrar tumörinducerad viktminskning och fett- och skelettmuskelförbrukning. Detta tyder på att GPR81 i fettvävnad krävs för utveckling av cancerkakexi driven av mjölksyra.

Ytterligare studier bekräftade att efter bindning till GPR81 driver mjölksyramolekyler fettförbränning, lipolys och ökad systemisk värmeproduktion genom signalvägen Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, snarare än den klassiska PKA-vägen.

Trots lovande resultat inom patogenesen av cancerrelaterad kakexi har dessa fynd ännu inte omsatts i effektiva behandlingar, så det finns för närvarande inga behandlingsstandarder för dessa patienter, men vissa sällskap, såsom ESMO och European Society of Clinical Nutrition and Metabolism, har utvecklat kliniska riktlinjer. För närvarande rekommenderar internationella riktlinjer starkt att främja metabolism och minska katabolism genom metoder som kost, motion och medicinering.