nyheter

Arbetet med att tillverka ett vaccin beskrivs ofta som otacksamt. Med Bill Foege, en av världens främsta folkhälsoläkare, ord: ”Ingen kommer att tacka dig för att du räddat dem från en sjukdom de aldrig visste att de hade.”

Men folkhälsoläkare menar att avkastningen på investeringen är extremt hög eftersom vacciner förebygger död och funktionsnedsättning, särskilt för barn. Så varför tillverkar vi inte vacciner för fler sjukdomar som kan förebyggas med vaccin? Anledningen är att vacciner måste vara effektiva och säkra så att de kan användas på friska människor, vilket gör processen för vaccinutveckling lång och svår.

Före 2020 var den genomsnittliga tiden från initial idé till godkännande av vacciner 10 till 15 år, med den kortaste tiden fyra år (vaccin mot påssjuka). Att utveckla ett COVID-19-vaccin på 11 månader är därför en extraordinär bedrift, möjliggjord tack vare åratal av grundforskning på nya vaccinplattformar, framför allt mRNA. Bland dem är bidragen från Drew Weissman och Dr. Katalin Kariko, mottagare av Lasker Clinical Medical Research Award 2021, särskilt viktiga.

Principen bakom nukleinsyravacciner är förankrad i Watson och Cricks centrala lag att DNA transkriberas till mRNA, och mRNA översätts till proteiner. För nästan 30 år sedan visades det att införandet av DNA eller mRNA i en cell eller någon levande organism skulle uttrycka proteiner bestämda av nukleinsyrasekvenser. Kort därefter validerades konceptet med nukleinsyravaccin efter att proteiner uttryckta av exogent DNA visat sig inducera ett skyddande immunsvar. Emellertid har verkliga tillämpningar av DNA-vacciner varit begränsade, initialt på grund av säkerhetsproblem i samband med att integrera DNA i det mänskliga genomet, och senare på grund av svårigheten att skala upp effektiv leverans av DNA till cellkärnan.

Däremot verkar mRNA, även om det är känsligt för hydrolys, vara lättare att manipulera eftersom mRNA fungerar i cytoplasman och därför inte behöver leverera nukleinsyror till kärnan. Årtionden av grundforskning av Weissman och Kariko, initialt i deras eget laboratorium och senare efter licensiering till två bioteknikföretag (Moderna och BioNTech), ledde till att ett mRNA-vaccin blev verklighet. Vad var nyckeln till deras framgång?

De övervann flera hinder. mRNA känns igen av mönsterigenkänningsreceptorer i det medfödda immunsystemet (FIG. 1), inklusive medlemmar av Toll-liknande receptorfamiljen (TLR3 och TLR7/8, som känner av dubbelsträngat respektive enkelsträngat RNA) och retinsyra inducerar gen I-proteinvägen (RIG-1), vilket i sin tur inducerar inflammation och celldöd (RIG-1 är en cytoplasmisk mönsterigenkänningsreceptor, känner igen kort dubbelsträngat RNA och aktiverar typ I-interferon, vilket aktiverar det adaptiva immunsystemet). Således kan injektion av mRNA i djur orsaka chock, vilket tyder på att mängden mRNA som kan användas hos människor kan vara begränsad för att undvika oacceptabla biverkningar.

För att utforska sätt att minska inflammation försökte Weissman och Kariko förstå hur mönsterigenkänningsreceptorer skiljer mellan patogen-härlett RNA och sitt eget RNA. De observerade att många intracellulära RNA, såsom rika ribosomala RNA, var kraftigt modifierade och spekulerade i att dessa modifieringar gjorde att deras egna RNA undkom immunförsvarets igenkänning.

Ett viktigt genombrott kom när Weissman och Kariko visade att modifiering av mRNA med pseudouridin istället för ouridin minskade immunaktiveringen samtidigt som förmågan att koda för proteiner bibehölls. Denna modifiering ökar proteinproduktionen, upp till 1 000 gånger högre än för omodifierat mRNA, eftersom det modifierade mRNA undgår igenkänning av proteinkinas R (en sensor som känner igen RNA och sedan fosforylerar och aktiverar translationsinitieringsfaktorn eIF-2α, och därigenom stänger av proteintranslationen). Pseudouridinmodifierat mRNA är ryggraden i licensierade mRNA-vacciner som utvecklats av Moderna och Pfizer-Biontech.

Det slutgiltiga genombrottet var att fastställa det bästa sättet att förpacka mRNA utan hydrolys och det bästa sättet att leverera det till cytoplasman. Flera mRNA-formuleringar har testats i en mängd olika vacciner mot andra virus. År 2017 visade kliniska bevis från sådana studier att inkapsling och leverans av mRNA-vacciner med lipidnanopartiklar förbättrade immunogeniciteten samtidigt som en hanterbar säkerhetsprofil bibehölls.

Stödjande studier på djur har visat att lipidnanopartiklar riktar sig mot antigenpresenterande celler i dränerande lymfkörtlar och assisterar responsen genom att inducera aktivering av specifika typer av follikulära CD4-hjälpar-T-celler. Dessa T-celler kan öka antikroppsproduktionen, antalet långlivade plasmaceller och graden av moget B-cellssvar. De två för närvarande godkända COVID-19 mRNA-vaccinerna använder båda lipidnanopartikelformuleringar.

Lyckligtvis gjordes dessa framsteg inom grundforskningen före pandemin, vilket gjorde det möjligt för läkemedelsföretag att bygga vidare på sina framgångar. mRNA-vacciner är säkra, effektiva och massproduceras. Mer än 1 miljard doser mRNA-vaccin har administrerats, och att skala upp produktionen till 2–4 miljarder doser under 2021 och 2022 kommer att vara avgörande för den globala kampen mot covid-19. Tyvärr finns det betydande ojämlikheter i tillgången till dessa livräddande verktyg, där mRNA-vacciner för närvarande administreras mestadels i höginkomstländer. Och tills vaccinproduktionen når sitt maximum kommer ojämlikheten att bestå.

Mer generellt lovar mRNA en ny gryning inom vaccinologin, vilket ger oss möjlighet att förebygga andra infektionssjukdomar, såsom att förbättra influensavacciner och utveckla vacciner mot sjukdomar som malaria, hiv och tuberkulos som dödar ett stort antal patienter och är relativt ineffektiva med konventionella metoder. Sjukdomar som cancer, som tidigare ansågs svåra att hantera på grund av den låga sannolikheten för vaccinutveckling och behovet av personliga vacciner, kan nu övervägas för utveckling av vacciner. mRNA handlar inte bara om vacciner. De miljarder doser mRNA som vi hittills har injicerat i patienter har bevisat sin säkerhet och banat väg för andra RNA-terapier såsom proteinersättning, RNA-interferens och genredigering med CRISPR-Cas (regular clusters of interspaced short palindromic repeats and associated Cas endoucrenases). RNA-revolutionen hade just börjat.

Weissmans och Karikos vetenskapliga prestationer har räddat miljontals liv, och Karikos karriärresa är gripande, inte för att den är unik, utan för att den är universell. Hon kom från ett östeuropeiskt land och immigrerade till USA för att följa sina vetenskapliga drömmar, men kämpade med det amerikanska systemet med fast anställning, åratal av osäker forskningsfinansiering och en degradering. Hon gick till och med med på att ta en lönesänkning för att hålla labbet igång och fortsätta sin forskning. Karikos vetenskapliga resa har varit svår, en som många kvinnor, invandrare och minoriteter som arbetar inom den akademiska världen känner till. Om du någonsin har haft turen att träffa Dr. Kariko, förkroppsligar hon innebörden av ödmjukhet; det kan vara hennes förflutnas svårigheter som håller henne jordad.

Weissman och Karikos hårda arbete och stora prestationer representerar alla aspekter av den vetenskapliga processen. Inga steg, inga mil. Deras arbete är långt och hårt och kräver envishet, visdom och vision. Även om vi inte får glömma att många människor runt om i världen fortfarande inte har tillgång till vacciner, är de av oss som har turen att vaccineras mot COVID-19 tacksamma för de skyddande fördelarna med vacciner. Grattis till två grundläggande forskare vars enastående arbete har gjort mRNA-vacciner till verklighet. Jag ansluter mig till många andra och uttrycker min oändliga tacksamhet till dem.