nyheter

Idag finns ett kinesiskt egenutvecklat placebokontrollerat småmolekylärt läkemedel, Zenotevir, med på listan. NEJM>. Denna studie, som publicerades efter att COVID-19-pandemin var över och epidemin har gått in i det nya normala epidemiska skedet, avslöjar den mödosamma kliniska forskningsprocessen för läkemedlet som lanserades under pandemin och ger en god erfarenhet för akut godkännande av det efterföljande utbrottet av nya infektionssjukdomar.

Sjukdomsspektrumet orsakat av luftvägsinfektioner är brett och inkluderar asymptomatisk infektion, symtomatisk infektion (milda till måttliga fall utan sjukhusvistelse), allvarlig infektion (som kräver sjukhusvistelse) och död. Det vore trevligt om dessa kliniska observationsdimensioner kunde inkluderas i en klinisk prövning för att utvärdera nyttan av ett antiviralt läkemedel, men för en stam som blir mindre virulent under en pandemi är det avgörande att välja det primära kliniska fokuset och objektivt utvärdera effekten av ett antiviralt läkemedel.

Forskningssyftena med antivirala läkemedel kan grovt delas in i att minska dödligheten, främja förbättring av svår sjukdom, minska svår sjukdom, förkorta symtomdurationen och förebygga infektion. I olika skeden av epidemin varierar de valda kliniska effektmåtten ofta kraftigt. För närvarande har inget antiviralt medel mot covid-19 visat sig vara positivt för att minska dödligheten och främja svår remission.

För antivirala läkemedel mot covid-19-infektion har Nematavir/Ritonavir utförts i de kliniska prövningarna EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) respektive EPIC-PEP (NCT05047601). De tre målen var att minska svår sjukdom, förkorta symtomvaraktigheten och förebygga infektion. Endast EPIC-HR visade att Nematavir/ritonavir minskade svår sjukdom, och inga positiva resultat erhölls för de två senare effektmåtten.

Med omvandlingen av COVID-19-epidemistammen till omikron och den betydande ökningen av vaccinationsgraden har incidensen av viktöverföring i högriskgrupper minskat avsevärt, och det är svårt att få positiva resultat genom att anta en studiedesign liknande EPIC-HR med viktöverföring som effektmått. Till exempel har NEJM publicerat en jämförande studie av VV116 kontra Nematavir/Ritonavir [2] som visar att den förra inte är sämre än den senare när det gäller tid till varaktig klinisk återhämtning hos vuxna med mild till måttlig Covid-19 som riskerar att progression. Den första kliniska prövningen av VV116 använde dock viktreversering som effektmått, och med epidemins snabba utveckling var det svårt att observera det förväntade antalet händelser. Dessa studier tyder på att hur man utvärderar den kliniska effekten av ett nytt läkemedel och vilket primärt effektmått som bör användas som kriterium för effektutvärdering har blivit viktiga kliniska forskningsproblem vid snabb sjukdomsutveckling, särskilt den snabba minskningen av viktomvandlingshastigheten.

Nematavir/Ritonavir EPIC-SR-studien, som tog 14 COVID-19-symtom och använde tiden för symtomläkning som effektmått, gav också negativa resultat. Vi kan ställa tre hypoteser: 1. Effektkriterierna är tillförlitliga, vilket innebär att nematavir är ineffektivt för att förbättra de kliniska symtomen på COVID-19; 2. Läkemedlen är effektiva, men effektstandarderna är otillförlitliga; 3. Effektstandarden är inte tillförlitlig, och läkemedlet är även ineffektivt vid denna indikation.

I takt med att Kinas oberoende innovativa antivirala läkemedel mot covid-19 går från laboratorie- till kliniska prövningar står vi inför ett viktigt problem – bristen på kriterier för utvärdering av klinisk effekt. Det är välkänt att varje viktig aspekt av klinisk prövningsdesign är korrekt, och det är möjligt att bevisa ett läkemedels effekt. Hur man tänker kring dessa negativa resultat avgör om Kinas oberoende innovativa läkemedel kan bli framgångsrika.

Om tidpunkten för försvinnandet av Covid-19-symtom inte är en lämplig slutpunkt för att utvärdera anti-SARS-CoV-2-läkemedel, betyder det att Kinas oberoende innovativa läkemedel bara kan fortsätta att utvärdera och minska vikten för att bevisa deras effektivitet, och denna väg för forskning och utveckling kommer att slutföras efter att pandemin snabbt fullbordat den globala infektionen och flockimmunitet gradvis etablerats. Fönstret för att uppnå kliniska forskningsmål med låg vikt som primär slutpunkt minskar.

Den 18 januari 2023 publicerades den kliniska fas 2-3-studien av behandling av mild till måttlig ny coronavirusinfektion med Cenotevir, utförd av Cao Bin et al., i New England Journal of Medicine (NEJM) [3]. Deras forskning visar på klokhet i hur man kan övervinna bristen på kriterier för att utvärdera effekten av antivirala läkemedel mot COVID-19 i kliniska prövningar.

Denna kliniska prövning, registrerad på clinicaltrials.gov den 8 augusti 2021 (NCT05506176), är den första placebokontrollerade fas 3-studien av ett innovativt kinesiskt läkemedel mot COVID-19. I denna dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade fas 2-3-studie tilldelades patienter med mild till måttlig COVID-19 inom 3 dagar efter debut slumpmässigt 1:1 till antingen oral senotovir/ritonavir (750 mg/100 mg) två gånger dagligen eller placebo i 5 dagar. Det primära effektmåttet var varaktigheten av ihållande remission av de 11 kärnsymtomen, dvs. återhämtningen av symtomen varade i 2 dagar utan återhämtning.

Från den här artikeln kan vi hitta ett nytt effektmått för de "11 kärnsymptomen" vid mild sjukdom. Forskarna använde inte de 14 COVID-19-symptomen från den kliniska studien EPIC-SR, och de använde inte heller viktöverföring som primärt effektmått.

Totalt 1208 patienter inkluderades, varav 603 tilldelades senotevirbehandlingsgruppen och 605 placebobehandlingsgruppen. Studiens resultat visade att bland MIT-1-patienter som fick läkemedelsbehandling inom 72 timmar efter debut var varaktigheten för läkning av COVID-19-symtom i senotevirgruppen signifikant kortare än i placebogruppen (180,1 timmar [95 % KI, 162,1–201,6] jämfört med 216,0 timmar [95 % KI, 203,4–228,1]; Median skillnad, −35,8 timmar [95 % KI, −60,1 till −12,4]; P=0,006). På dag 5 av rekryteringen var minskningen av virusmängden från baslinjen större i senotevirgruppen än i placebogruppen (medelskillnad [±SE], −1,51 ± 0,14 log10 kopior/ml; 95 % KI, −1,79 till −1,24). Dessutom tydde studiens resultat på att zenotevir kunde förkorta symtomdurationen hos covid-19-patienter, oavsett om det gäller sekundära effektmått eller subgruppspopulationer. Dessa resultat indikerar att cenotevir har en signifikant fördel vid denna indikation.

Det som är mycket värdefullt med denna studie är att den antar ett nytt kriterium för att utvärdera effekt. Vi kan se från bilagan till artikeln att författarna ägnade avsevärd tid åt att demonstrera tillförlitligheten hos detta effektmått, inklusive konsistensen av upprepade mätningar av 11 kärnsymptom och dess samband med 14 symtom. Sårbara befolkningsgrupper, särskilt de med underliggande medicinska tillstånd och de som är överviktiga, gynnas mer av studien. Detta bekräftar studiens tillförlitlighet ur många vinklar och indikerar också att Cenotevir har gått från forskningsvärde till kliniskt värde. Publiceringen av resultaten från denna studie gör det möjligt för oss att se kinesiska forskares framgång med att kreativt lösa internationellt erkända problem. Med utvecklingen av innovativa läkemedel i vårt land kommer vi oundvikligen att möta fler liknande problem med kliniska prövningar som behöver lösas i framtiden.