nyheter

Placeboeffekten hänvisar till känslan av hälsoförbättring i kroppen på grund av positiva förväntningar vid ineffektiv behandling, medan motsvarande antiplaceboeffekt är den minskning av effekt som orsakas av negativa förväntningar vid behandling med aktiva läkemedel, eller förekomsten av biverkningar på grund av negativa förväntningar vid placebo, vilket kan leda till en försämring av tillståndet. De förekommer ofta i klinisk behandling och forskning och kan påverka patientens effekt och resultat.

Placeboeffekten och anti-placeboeffekten är de effekter som genereras av patienters positiva respektive negativa förväntningar på sin egen hälsostatus. Dessa effekter kan uppstå i olika kliniska miljöer, inklusive användning av aktiva läkemedel eller placebo för behandling i klinisk praxis eller prövningar, inhämtning av informerat samtycke, tillhandahållande av medicinsk information och genomförande av folkhälsofrämjande aktiviteter. Placeboeffekten leder till gynnsamma resultat, medan anti-placeboeffekten leder till skadliga och farliga resultat.

Skillnaderna i behandlingsrespons och presentationssymtom mellan olika patienter kan delvis tillskrivas placebo- och antiplaceboeffekter. I klinisk praxis är frekvensen och intensiteten av placeboeffekter svåra att fastställa, medan frekvens- och intensitetsintervallet för placeboeffekter är brett under experimentella förhållanden. Till exempel, i många dubbelblinda kliniska prövningar för behandling av smärta eller psykisk sjukdom, är responsen på placebo liknande den för aktiva läkemedel, och upp till 19 % av vuxna och 26 % av äldre deltagare som fick placebo rapporterade biverkningar. Dessutom slutade upp till 1/4 av patienterna som fick placebo i kliniska prövningar att ta läkemedlet på grund av biverkningar, vilket tyder på att antiplaceboeffekten kan leda till utsättning av aktivt läkemedel eller dålig följsamhet.

De neurobiologiska mekanismerna bakom placebo- och antiplaceboeffekter
Placeboeffekten har visat sig vara associerad med frisättningen av många substanser, såsom endogena opioider, cannabinoider, dopamin, oxytocin och vasopressin. Varje substans riktar sig mot målsystemet (dvs. smärta, rörelse eller immunförsvar) och sjukdomar (såsom artrit eller Parkinsons sjukdom). Till exempel är dopaminfrisättning involverad i placeboeffekten vid behandling av Parkinsons sjukdom, men inte i placeboeffekten vid behandling av kronisk eller akut smärta.

Förvärringen av smärta orsakad av verbal suggestion i experimentet (en anti-placeboeffekt) har visat sig medieras av neuropeptiden kolecystokinin och kan blockeras av proglutamid (som är en typ A- och typ B-receptorantagonist till kolecystokinin). Hos friska individer är denna språkinducerade hyperalgesi associerad med ökad aktivitet i hypotalamus-hypofysen och binjureaxeln. Bensodiazepinläkemedlet diazepam kan motverka hyperalgesi och hyperaktivitet i hypotalamus-hypofysen och binjureaxeln, vilket tyder på att ångest är involverat i dessa anti-placeboeffekter. Alanin kan dock blockera hyperalgesi, men kan inte blockera överaktivitet i hypotalamus-hypofysen och binjureaxeln, vilket tyder på att kolecystokininsystemet är involverat i hyperalgesi-delen av anti-placeboeffekten, men inte i ångestdelen. Genetikens inflytande på placebo- och anti-placeboeffekter är associerat med haplotyper av enstaka nukleotidpolymorfismer i dopamin-, opioid- och endogena cannabinoidgener.

En metaanalys på deltagarnivå av 20 funktionella neuroavbildningsstudier med 603 friska deltagare visade att placeboeffekten i samband med smärta endast hade en liten inverkan på smärtrelaterade funktionella avbildningsmanifestationer (så kallade neurogena smärtsignaturer). Placeboeffekten kan spela en roll på flera nivåer av hjärnnätverk, vilka främjar känslor och deras inverkan på multifaktoriella subjektiva smärtupplevelser. Avbildning av hjärna och ryggmärg visar att anti-placeboeffekten leder till en ökning av smärtsignalöverföringen från ryggmärgen till hjärnan. I experimentet för att testa deltagarnas reaktion på placebokrämer beskrevs dessa krämer som smärtframkallande och klassades som höga eller låga i pris. Resultaten visade att smärtöverföringsregioner i hjärnan och ryggmärgen aktiverades när personer förväntade sig att uppleva svårare smärta efter att ha fått behandling med dyra krämer. På liknande sätt har vissa experiment testat smärta inducerad av värme som kan lindras av det potenta opioidläkemedlet remifentanil. Bland deltagare som trodde att remifentanil hade avbrutits aktiverades hippocampus och anti-placeboeffekten blockerade läkemedlets effekt, vilket tyder på att stress och minne var involverade i denna effekt.

Förväntningar, språkliga tips och ramverkseffekter
De molekylära händelserna och neurala nätverksförändringarna som ligger till grund för placebo- och antiplaceboeffekter medieras av deras förväntade eller förutsebara framtida utfall. Om förväntningen kan realiseras kallas den förväntning; Förväntningar kan mätas och påverkas av förändringar i perception och kognition. Förväntningar kan genereras på olika sätt, inklusive tidigare erfarenheter av läkemedelseffekter och biverkningar (såsom smärtstillande effekter efter medicinering), verbala instruktioner (såsom att bli informerad om att ett visst läkemedel kan lindra smärta) eller sociala observationer (såsom att direkt observera symtomlindring hos andra efter att ha tagit samma läkemedel). Vissa förväntningar och placebo- och antiplaceboeffekter kan dock inte realiseras. Till exempel kan vi villkorligt inducera immunsuppressiva svar hos patienter som genomgår njurtransplantation. Bevismetoden är att applicera neutrala stimuli som tidigare parats ihop med immunsuppressiva medel på patienter. Användningen av enbart neutral stimulering minskar också T-cellsproliferation.

I kliniska miljöer påverkas förväntningarna av hur läkemedel beskrivs eller det "ramverk" som används. Jämfört med maskerad administrering där patienten inte är medveten om administreringstiden, kommer behandlingen du får vid administrering av morfin att ge betydande fördelar om den behandling du får vid administrering av morfin indikerar att det effektivt kan lindra smärta. Direkta uppmaningar om biverkningar kan också vara självuppfyllande. En studie inkluderade patienter som behandlades med betablockeraren atenolol för hjärtsjukdomar och högt blodtryck, och resultaten visade att incidensen av sexuella biverkningar och erektil dysfunktion var 31 % hos patienter som avsiktligt informerades om potentiella biverkningar, medan incidensen endast var 16 % hos patienter som inte informerades om biverkningar. På liknande sätt upplevde 43 % av patienterna som uttryckligen informerades om sexuella biverkningar biverkningar bland patienter som tog finasterid på grund av godartad prostataförstoring, medan denna andel var 15 % bland patienter som inte informerades om sexuella biverkningar. En studie inkluderade astmapatienter som inhalerade nebuliserad saltlösning och informerades om att de inhalerade allergener. Resultaten visade att ungefär hälften av patienterna upplevde andningssvårigheter, ökat luftvägsmotstånd och minskad lungkapacitet. Bland astmapatienter som inhalerade bronkokonstriktorer upplevde de som informerades om bronkokonstriktorer mer allvarlig andnöd och luftvägsmotstånd än de som informerades om bronkvidgande medel.

Dessutom kan språkinducerade förväntningar orsaka specifika symtom som smärta, klåda och illamående. Efter språksuggestion kan stimuli relaterade till lågintensiv smärta uppfattas som högintensiv smärta, medan taktila stimuli kan uppfattas som smärta. Förutom att framkalla eller förvärra symtom kan negativa förväntningar också minska effekten av aktiva läkemedel. Om den falska informationen att läkemedel kommer att förvärra snarare än lindra smärta förmedlas till patienter, kan effekten av lokala smärtstillande medel blockeras. Om 5-hydroxytryptaminreceptoragonisten rizitriptan felaktigt märks som placebo, kan den minska dess effekt vid behandling av migränattacker. På liknande sätt kan negativa förväntningar också minska den smärtstillande effekten av opioidläkemedel på experimentellt inducerad smärta.

Inlärningsmekanismer vid placebo- och antiplaceboeffekter
Både inlärning och klassisk betingning är involverade i placebo- och antiplaceboeffekter. I många kliniska situationer kan neutrala stimuli som tidigare associerats med läkemedels gynnsamma eller skadliga effekter genom klassisk betingning ge fördelar eller biverkningar utan användning av aktiva läkemedel i framtiden.

Om till exempel miljö- eller smaksignaler upprepade gånger paras ihop med morfin, kan samma signaler som används med placebo istället för morfin fortfarande ge smärtstillande effekter. Hos psoriasispatienter som fick intervallbehandling med reducerad dos glukokortikoider och placebo (s.k. dosutökande placebo) var återfallsfrekvensen av psoriasis likartad den hos patienter som fick full dos glukokortikoidbehandling. I kontrollgruppen av patienter som fick samma kortikosteroidreduceringsregim men inte fick placebo med jämna mellanrum var återfallsfrekvensen så hög som tre gånger så hög som i placebogruppen som fick dosfortsättning. Liknande konditioneringseffekter har rapporterats vid behandling av kronisk sömnlöshet och vid användning av amfetamin för barn med uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet (ADHD).

Tidigare behandlingserfarenheter och inlärningsmekanismer driver också antiplaceboeffekten. Bland kvinnor som får kemoterapi på grund av bröstcancer förväntar sig 30 % illamående efter exponering för miljösignaler (som att komma till sjukhuset, träffa sjukvårdspersonal eller gå in i ett rum som liknar infusionsrummet) som var neutrala före exponering men som hade associerats med infusionen. Nyfödda som har genomgått upprepad venpunktion uppvisar omedelbart gråt och smärta under alkoholrengöring av huden före venpunktion. Att visa allergener i förseglade behållare för astmapatienter kan utlösa astmaattacker. Om en vätska med en specifik lukt men utan gynnsamma biologiska effekter har parats ihop med ett aktivt läkemedel med betydande biverkningar (såsom tricykliska antidepressiva medel) tidigare, kan användning av den vätskan med placebo också orsaka biverkningar. Om visuella signaler (såsom ljus och bilder) tidigare parats ihop med experimentellt inducerad smärta, kan användning av dessa visuella signaler ensamma också orsaka smärta i framtiden.

Att känna till andras erfarenheter kan också leda till placebo- och antiplaceboeffekter. Att se smärtlindring från andra kan också orsaka en placebo-analgetisk effekt, som i storleksordning liknar den smärtstillande effekt man själv får före behandlingen. Det finns experimentella bevis som tyder på att social miljö och demonstration kan orsaka biverkningar. Om deltagare till exempel bevittnar andra som rapporterar biverkningar av placebo, rapporterar smärta efter att ha använt en inaktiv salva eller andas in inomhusluft som beskrivs som "potentiellt toxisk", kan det också leda till biverkningar hos deltagare som exponeras för samma placebo, inaktiva salva eller inomhusluft.

Massmedia och icke-professionella medierapporter, information från internet och direktkontakt med andra symtomatiska personer kan alla främja anti-placeboreaktionen. Till exempel är rapporteringsfrekvensen för biverkningar av statiner korrelerad med intensiteten av negativ rapportering om statiner. Det finns ett särskilt tydligt exempel där antalet rapporterade biverkningar ökade med 2000 gånger efter att negativa medie- och tv-rapporter påpekade skadliga förändringar i formeln för ett sköldkörtelläkemedel, och endast involverade specifika symtom som nämndes i de negativa rapporterna. På liknande sätt, efter att offentlig marknadsföring får invånare i samhället att felaktigt tro att de exponeras för giftiga ämnen eller farligt avfall, ökar förekomsten av symtom som tillskrivs den föreställda exponeringen.

Placebo- och antiplaceboeffekternas inverkan på forskning och klinisk praxis
Det kan vara bra att fastställa vem som är benägen att drabbas av placebo- och antiplaceboeffekter i början av behandlingen. Vissa egenskaper relaterade till dessa reaktioner är kända för närvarande, men framtida forskning kan ge bättre empiriska bevis för dessa egenskaper. Optimism och mottaglighet för suggestion verkar inte vara nära relaterade till reaktionen på placebo. Det finns bevis som tyder på att antiplaceboeffekten är mer sannolikt att uppstå hos patienter som är mer oroliga, tidigare har upplevt symtom av okända medicinska orsaker eller har betydande psykisk stress bland dem som tar aktiva läkemedel. Det finns för närvarande inga tydliga bevis för könets roll i placebo- eller antiplaceboeffekter. Bilddiagnostik, multigenrisk, genomövergripande associationsstudier och tvillingstudier kan bidra till att belysa hur hjärnmekanismer och genetik leder till biologiska förändringar som ligger till grund för placebo- och antiplaceboeffekter.

Interaktionen mellan patienter och kliniska läkare kan påverka sannolikheten för placeboeffekter och de rapporterade biverkningarna efter att ha fått placebo och aktiva läkemedel. Patienters förtroende för kliniska läkare och deras goda relation, liksom ärlig kommunikation mellan patienter och läkare, har visat sig lindra symtom. Därför är patienter som tror att läkare är empatiska och rapporterar symtom på förkylning mildare och kortare i varaktighet än de som tror att läkare inte är empatiska. Patienter som tror att läkare är empatiska upplever också en minskning av objektiva indikatorer på inflammation, såsom interleukin-8 och neutrofilantal. De positiva förväntningarna hos kliniska läkare spelar också en roll i placeboeffekten. En liten studie som jämförde anestetiska smärtstillande medel och placebobehandling efter tandutdragning visade att läkare var medvetna om att patienter som fick smärtstillande medel var förknippade med större smärtlindring.

Om vi ​​vill använda placeboeffekten för att förbättra behandlingsresultaten utan att anta ett paternalistiskt förhållningssätt, är ett sätt att beskriva behandlingen på ett realistiskt men positivt sätt. Att höja förväntningarna på terapeutiska fördelar har visat sig förbättra patientens svar på morfin, diazepam, djup hjärnstimulering, intravenös administrering av remifentanil, lokal administrering av lidokain, komplementära och integrerade terapier (såsom akupunktur) och till och med kirurgi.

Att undersöka patienters förväntningar är det första steget i att införliva dessa förväntningar i klinisk praxis. Vid utvärdering av de förväntade kliniska resultaten kan patienter ombes använda en skala från 0 (ingen nytta) till 100 (maximal tänkbar nytta) för att bedöma deras förväntade terapeutiska fördelar. Att hjälpa patienter att förstå sina förväntningar på elektiv hjärtkirurgi minskar utfallen för funktionsnedsättning 6 månader efter operationen; Att ge vägledning om hanteringsstrategier till patienter före intraabdominell kirurgi minskade postoperativ smärta och doseringen av anestesimedicin avsevärt (med 50 %). Sätten att använda dessa ramverkseffekter inkluderar inte bara att förklara behandlingens lämplighet för patienterna, utan också att förklara andelen patienter som gynnas av den. Till exempel kan betoning av medicineringens effekt för patienter minska behovet av postoperativa smärtstillande medel som patienterna själva kan kontrollera.

I klinisk praxis kan det finnas andra etiska sätt att utnyttja placeboeffekten. Vissa studier stöder effekten av "open label placebo"-metoden, som innebär att man administrerar en placebo tillsammans med det aktiva läkemedlet och ärligt informerar patienterna om att tillsats av placebo har visat sig förstärka de gynnsamma effekterna av det aktiva läkemedlet, och därigenom förbättrar dess effekt. Dessutom är det möjligt att bibehålla effektiviteten av det aktiva läkemedlet genom konditionering samtidigt som dosen gradvis minskas. Den specifika operationsmetoden är att para ihop läkemedlet med sensoriska signaler, vilket är särskilt användbart för toxiska eller beroendeframkallande läkemedel.

Tvärtom kan oroande information, felaktiga uppfattningar, pessimistiska förväntningar, tidigare negativa erfarenheter, social information och behandlingsmiljö leda till biverkningar och minska nyttan av symtomatisk och palliativ behandling. Ospecifika biverkningar av aktiva läkemedel (intermittenta, heterogena, dosoberoende och opålitlig reproducerbarhet) är vanliga. Dessa biverkningar kan leda till dålig följsamhet hos patienterna till den behandlingsplan (eller utsättningsplan) som läkaren ordinerat, vilket kräver att de byter till ett annat läkemedel eller lägger till andra läkemedel för att behandla dessa biverkningar. Även om vi behöver mer forskning för att fastställa ett tydligt samband mellan de två, kan dessa ospecifika biverkningar orsakas av antiplaceboeffekten.

Det kan vara bra att förklara biverkningarna för patienten samtidigt som man lyfter fram fördelarna. Det kan också vara bra att beskriva biverkningarna på ett stödjande sätt snarare än på ett vilseledande sätt. Att till exempel förklara för patienterna andelen patienter utan biverkningar, snarare än andelen patienter med biverkningar, kan minska förekomsten av dessa biverkningar.

Läkare har en skyldighet att inhämta giltigt informerat samtycke från patienter innan behandling påbörjas. Som en del av processen för informerat samtycke måste läkare tillhandahålla fullständig information för att hjälpa patienter att fatta välgrundade beslut. Läkare måste tydligt och korrekt förklara alla potentiellt farliga och kliniskt signifikanta biverkningar och informera patienter om att alla biverkningar ska rapporteras. Att lista godartade och ospecifika biverkningar som inte kräver läkarvård en efter en ökar dock sannolikheten för att de uppstår, vilket skapar ett dilemma för läkare. En möjlig lösning är att introducera anti-placeboeffekten för patienter och sedan fråga om de är villiga att lära sig om de godartade, ospecifika biverkningarna av behandlingen efter att ha blivit medvetna om denna situation. Denna metod kallas "kontextualiserat informerat samtycke" och "auktoriserat beaktande".

Att utforska dessa problem med patienter kan vara till hjälp eftersom felaktiga uppfattningar, oroande förväntningar och negativa erfarenheter av tidigare medicinering kan leda till en anti-placeboeffekt. Vilka irriterande eller farliga biverkningar har de haft tidigare? Vilka biverkningar är de oroliga för? Om de för närvarande lider av godartade biverkningar, hur stor inverkan tror de att dessa biverkningar har? Förväntar de sig att biverkningarna förvärras med tiden? Svaren från patienterna kan hjälpa läkare att lindra deras oro över biverkningar, vilket gör behandlingen mer tolererbar. Läkare kan försäkra patienter om att även om biverkningar kan vara besvärliga, är de faktiskt ofarliga och inte medicinskt farliga, vilket kan lindra den ångest som utlöser biverkningar. Tvärtom, om interaktionen mellan patienter och kliniska läkare inte kan lindra deras ångest, eller till och med förvärra den, kommer den att förstärka biverkningarna. En kvalitativ granskning av experimentella och kliniska studier tyder på att negativt icke-verbalt beteende och likgiltiga kommunikationsmetoder (såsom empatiskt tal, brist på ögonkontakt med patienter, monotont tal och inget leende i ansiktet) kan främja anti-placeboeffekten, minska patientens tolerans mot smärta och minska placeboeffekten. De förmodade biverkningarna är ofta symtom som tidigare förbiseddes eller förbiseddes, men som nu tillskrivs medicinering. Att korrigera denna felaktiga tillskrivning kan göra läkemedlet mer tolererbart.

De biverkningar som rapporteras av patienter kan uttryckas på ett icke-verbalt och dolt sätt, och uttrycka tvivel, reservationer eller oro kring medicineringen, behandlingsplanen eller läkarens professionella kompetens. Jämfört med att uttrycka tvivel direkt till kliniska läkare är biverkningar en mindre pinsam och lätt acceptabel anledning att avbryta medicineringen. I dessa situationer kan det bidra till att undvika situationer med avbrott eller dålig följsamhet genom att förtydliga och öppet diskutera patientens oro.

Forskning om placebo och antiplaceboeffekter är meningsfull vid utformning och implementering av kliniska prövningar, såväl som vid tolkning av resultat. För det första bör kliniska prövningar, där det är möjligt, inkludera interventionsfria interventionsgrupper för att förklara störfaktorer associerade med placebo- och antiplaceboeffekter, såsom medelvärde för symtomregression. För det andra kommer prövningens longitudinella design att påverka incidensen av respons på placebo, särskilt i crossover-designen, eftersom för deltagare som fick det aktiva läkemedlet först skulle tidigare positiva erfarenheter ge förväntningar, medan deltagare som fick placebo först inte gjorde det. Eftersom informering av patienter om de specifika fördelarna och biverkningarna av behandlingen kan öka incidensen av dessa fördelar och biverkningar, är det bäst att upprätthålla konsekvens i informationen om fördelar och biverkningar som tillhandahålls under den informerade samtyckesprocessen mellan prövningar som studerar ett specifikt läkemedel. I en metaanalys där informationen inte når konsekvens bör resultaten tolkas med försiktighet. Det är bäst för forskare som samlar in data om biverkningar att vara omedvetna om både behandlingsgruppen och situationen för biverkningarna. Vid insamling av biverkningsdata är en strukturerad symtomlista bättre än en öppen enkät.