nyheter

Randomiserade kontrollerade studier (RCTS) är guldstandarden för att utvärdera säkerheten och effekten av en behandling. I vissa fall är dock RCT inte genomförbart, så vissa forskare föreslår metoden att utforma observationsstudier enligt RCT-principen, det vill säga att genom "simulering av målexperiment" simuleras observationsstudier till RCT för att förbättra dess validitet.

Randomiserade kontrollerade studier (RCTS) är kriterier för att utvärdera den relativa säkerheten och effekten av medicinska interventioner. Även om analyser av observationsdata från epidemiologiska studier och medicinska databaser (inklusive elektroniska patientjournaler [EHR] och data från medicinska påståenden) har fördelarna med stora urvalsstorlekar, snabb tillgång till data och möjligheten att bedöma effekter i "verkligheten", är dessa analyser benägna att vara partiska vilket undergräver styrkan i de bevis de producerar. Under lång tid har det föreslagits att utforma observationsstudier enligt principerna för RCT för att förbättra resultatens validitet. Det finns ett antal metodologiska tillvägagångssätt som försöker dra kausala slutsatser från observationsdata, och ett växande antal forskare simulerar designen av observationsstudier till hypotetiska RCTS genom "målstudiesimulering".

Ramverket för simulering av målstudier kräver att design och analys av observationsstudier är förenlig med hypotetiska RCTS som behandlar samma forskningsfråga. Även om denna metod ger en strukturerad metod för design, analys och rapportering som har potential att förbättra kvaliteten på observationsstudier, är studier som utförs på detta sätt fortfarande benägna att orsaka bias från flera källor, inklusive störande effekter från oobserverade kovariater. Sådana studier kräver detaljerade designelement, analytiska metoder för att hantera störande faktorer och känslighetsanalysrapporter.
I studier som använder sig av simuleringsmetoden med målgruppsstudier (TARS) ställer forskare in en hypotetisk RCTS som helst skulle utföras för att lösa ett specifikt forskningsproblem, och fastställer sedan designelement för observationsstudier som överensstämmer med den aktuella RCTS:en med "target-test". Nödvändiga designelement inkluderar exklusionskriterier, deltagarval, behandlingsstrategi, behandlingstilldelning, start och slut av uppföljning, utfallsmått, effektbedömning och statistisk analysplan (SAP). Till exempel använde Dickerman et al. ett ramverk för simulering med målgruppsstudier och tillämpade elektroniska patientjournaler (EHR) från det amerikanska veterandepartementet (VA) för att jämföra effektiviteten hos BNT162b2- och mRNA-1273-vacciner för att förebygga SARS-CoV-2-infektioner, sjukhusinläggningar och dödsfall.

En nyckel till simuleringen av en målgruppsstudie är att ställa in "tid noll", den tidpunkt då deltagarnas behörighet bedöms, behandling tilldelas och uppföljning påbörjas. I VA:s Covid-19-vaccinstudie definierades tid noll som datumet för den första vaccindosen. Att förena tiden för att fastställa behörighet, tilldela behandling och starta uppföljning med tid noll minskar viktiga källor till bias, särskilt tidsbias vid bestämning av behandlingsstrategier efter att uppföljning påbörjats, och urvalsbias vid uppföljning efter att behandling tilldelats. Vid VA
I Covid-19-vaccinstudien, om deltagarna tilldelades behandlingsgruppen för analys baserat på när de fick den andra dosen vaccin, och uppföljningen inleddes vid tidpunkten för den första dosen vaccin, förelåg en icke-dödstidsbias. Om behandlingsgruppen tilldelas vid tidpunkten för den första dosen vaccin och uppföljningen börjar vid tidpunkten för den andra dosen vaccin, uppstår urvalsbias eftersom endast de som fick två doser vaccin kommer att inkluderas.

Simuleringar av målinriktade studier hjälper också till att undvika situationer där de terapeutiska effekterna inte är tydligt definierade, en vanlig svårighet i observationsstudier. I VA Covid-19-vaccinstudien matchade forskare deltagare baserat på baslinjeegenskaper och bedömde behandlingseffektivitet baserat på skillnader i utfallsrisk vid 24 veckor. Denna metod definierar explicit effektuppskattningar som skillnader i Covid-19-utfall mellan vaccinerade populationer med balanserade baslinjeegenskaper, liknande RCT-effektuppskattningar för samma problem. Som studieförfattarna påpekar kan jämförelse av resultat av två liknande vacciner vara mindre påverkat av störande faktorer än jämförelse av resultat av vaccinerade och ovaccinerade personer.

Även om elementen framgångsrikt anpassas till RCTS, beror validiteten hos en studie som använder ett ramverk för simulering av målstudier på valet av antaganden, design- och analysmetoder samt kvaliteten på underliggande data. Även om validiteten hos RCT-resultat också beror på kvaliteten på designen och analysen, hotas resultaten av observationsstudier också av störfaktorer. Som icke-randomiserade studier är observationsstudier inte immuna mot störfaktorer som RCTS, och deltagare och kliniker är inte blinda, vilket kan påverka resultatbedömningen och studieresultaten. I VA Covid-19-vaccinstudien använde forskarna en parningsmetod för att balansera fördelningen av baslinjekarakteristika för de två deltagargrupperna, inklusive ålder, kön, etnicitet och urbaniseringsgrad där de bodde. Skillnader i fördelningen av andra egenskaper, såsom yrke, kan också vara förknippade med risken för Covid-19-infektion och kommer att vara kvarvarande störfaktorer.

Många studier som använder simuleringsmetoder för målgruppsstudier använder "verkliga data" (RWD), såsom EHR-data. Fördelarna med RWD inkluderar att den är aktuell, skalbar och reflekterande av behandlingsmönster inom konventionell vård, men måste vägas mot problem med datakvaliteten, inklusive saknade data, felaktig och inkonsekvent identifiering och definition av deltagarnas egenskaper och resultat, inkonsekvent administrering av behandling, olika frekvenser av uppföljningsbedömningar och förlust av åtkomst på grund av överföring av deltagare mellan olika hälso- och sjukvårdssystem. VA-studien använde data från ett enda EHR, vilket mildrade våra farhågor om datainkonsekvenser. Ofullständig bekräftelse och dokumentation av indikatorer, inklusive samsjuklighet och resultat, är dock fortfarande en risk.
Deltagarurval i analytiska urval baseras ofta på retrospektiva data, vilket kan leda till urvalsbias genom att exkludera personer med saknad baslinjeinformation. Även om dessa problem inte är unika för observationsstudier, är de källor till kvarvarande bias som simuleringar av målstudier inte direkt kan adressera. Dessutom är observationsstudier ofta inte förhandsregistrerade, vilket förvärrar problem som designkänslighet och publikationsbias. Eftersom olika datakällor, designer och analysmetoder kan ge mycket olika resultat måste studiedesign, analysmetod och grund för urval av datakällor bestämmas i förväg.

Det finns riktlinjer för att genomföra och rapportera studier med hjälp av ramverket för simulering av målstudier (Target Trial Simulation). Dessa förbättrar studiens kvalitet och säkerställer att rapporten är tillräckligt detaljerad för att läsaren ska kunna utvärdera den kritiskt. För det första bör forskningsprotokoll och SAP (Supported Process Analysis) förberedas i förväg före dataanalys. SAP bör inkludera detaljerade statistiska metoder för att hantera bias på grund av störfaktorer, samt känslighetsanalyser för att bedöma resultatens robusthet mot viktiga källor till bias, såsom störfaktorer och saknade data.

Titel-, sammanfattnings- och metodavsnitten bör tydliggöra att studiedesignen är en observationsstudie för att undvika förväxling med RCTS, och bör skilja mellan observationsstudier som har genomförts och hypotetiska prövningar som försöks simuleras. Forskaren bör specificera kvalitetsmått såsom datakälla, dataelementens tillförlitlighet och validitet, och om möjligt lista andra publicerade studier som använder datakällan. Utredaren bör också tillhandahålla en tabell som beskriver designelementen för målstudien och dess observationssimulering, samt en tydlig indikation på när lämplighet ska fastställas, uppföljning ska initieras och behandling ska tilldelas.
I studier som använder simuleringar av måltavlor, där en behandlingsstrategi inte kan fastställas vid studiestart (såsom studier av behandlingslängd eller användning av kombinationsbehandlingar), bör en lösning på icke-dödstidsbias beskrivas. Forskare bör rapportera meningsfulla känslighetsanalyser för att bedöma robustheten hos studieresultaten gentemot viktiga källor till bias, inklusive att kvantifiera den potentiella effekten av diskreta störfaktorer och utforska förändringar i utfall när viktiga designelement är fastställda på annat sätt. Användningen av negativa kontrollutfall (utfall som är starkt orelaterade till den exponering som avser oro) kan också bidra till att kvantifiera kvarvarande bias.

Även om observationsstudier kan analysera problem som kanske inte är möjliga att genomföra med RCTS och kan dra nytta av RWD, har observationsstudier också många potentiella källor till bias. Ramverket för simulering av målstudier försöker åtgärda några av dessa bias, men måste simuleras och rapporteras noggrant. Eftersom störfaktorer kan leda till bias måste känslighetsanalyser utföras för att bedöma resultatens robusthet mot oobserverade störfaktorer, och resultaten måste tolkas för att ta hänsyn till förändringar i resultaten när andra antaganden görs om störfaktorerna. Ramverket för simulering av målstudier, om det implementeras rigoröst, kan vara en användbar metod för att systematiskt fastställa observationsstudiedesigner, men det är inte ett universalmedel.