nyheter

I skuggan av Covid-19-pandemin står den globala folkhälsan inför exempellösa utmaningar. Det är dock just i en sådan kris som vetenskap och teknik har visat sin enorma potential och kraft. Sedan epidemins utbrott har det globala forskarsamhället och regeringar samarbetat nära för att främja snabb utveckling och marknadsföring av vacciner, vilket har uppnått anmärkningsvärda resultat. Problem som ojämn distribution av vacciner och otillräcklig allmän vilja att ta emot vaccinationer plågar dock fortfarande den globala kampen mot pandemin.

Före covid-19-pandemin var 1918 års influensa det allvarligaste utbrottet av infektionssjukdomar i USA:s historia, och dödssiffran orsakad av denna covid-19-pandemi var nästan dubbelt så hög som vid 1918 års influensa. Covid-19-pandemin har lett till extraordinära framsteg inom vaccinområdet, tillhandahållit säkra och effektiva vacciner för mänskligheten och visat läkarkårens förmåga att snabbt reagera på stora utmaningar inför akuta folkhälsobehov. Det är oroande att det råder en bräcklig situation inom det nationella och globala vaccinområdet, inklusive frågor relaterade till distribution och administrering av vacciner. Den tredje erfarenheten är att partnerskap mellan privata företag, regeringar och den akademiska världen är avgörande för att främja den snabba utvecklingen av den första generationens covid-19-vaccin. Baserat på dessa lärdomar söker Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) stöd för utvecklingen av en ny generation förbättrade vacciner.

NextGen-projektet är ett initiativ på 5 miljarder dollar som finansieras av Department of Health and Human Services och syftar till att utveckla nästa generations hälsovårdslösningar för covid-19. Denna plan kommer att stödja dubbelblinda, aktivt kontrollerade fas 2b-studier för att utvärdera säkerheten, effekten och immunogeniciteten hos experimentella vacciner i förhållande till godkända vacciner i olika etniska och rasmässiga populationer. Vi förväntar oss att dessa vaccinplattformar kommer att vara tillämpliga på andra vacciner mot infektionssjukdomar, vilket gör det möjligt för dem att snabbt reagera på framtida hälso- och säkerhetshot. Dessa experiment kommer att involvera flera överväganden.

Det huvudsakliga effektmåttet för den föreslagna kliniska fas 2b-studien är en förbättring av vaccineffektiviteten på över 30 % under en 12-månaders observationsperiod jämfört med redan godkända vacciner. Forskarna kommer att utvärdera effekten av det nya vaccinet baserat på dess skyddande effekt mot symtomatisk covid-19. Dessutom, som ett sekundärt effektmått, kommer deltagarna att självtesta med näsprov varje vecka för att få data om asymptomatiska infektioner. De vacciner som för närvarande finns tillgängliga i USA är baserade på spikeproteinantigener och administreras via intramuskulär injektion, medan nästa generations kandidatvacciner kommer att förlita sig på en mer diversifierad plattform, inklusive spikeproteingener och mer konserverade regioner av virusgenomet, såsom gener som kodar för nukleokapsid-, membran- eller andra icke-strukturella proteiner. Den nya plattformen kan inkludera rekombinanta virala vektorvacciner som använder vektorer med/utan förmågan att replikera och innehåller gener som kodar för SARS-CoV-2 strukturella och icke-strukturella proteiner. Andra generationens självamplifierande mRNA (samRNA)-vaccin är en snabbt framväxande teknologisk form som kan utvärderas som en alternativ lösning. SamRNA-vaccinet kodar för replikaser som bär utvalda immunogena sekvenser in i lipidnanopartiklar för att utlösa precisa adaptiva immunsvar. De potentiella fördelarna med denna plattform inkluderar lägre RNA-doser (vilket kan minska reaktivitet), mer långvariga immunsvar och mer stabila vacciner vid kylskåpstemperaturer.

Definitionen av korrelation av skydd (CoP) är ett specifikt adaptivt humoralt och cellulärt immunsvar som kan ge skydd mot infektion eller återinfektion med specifika patogener. Fas 2b-studien kommer att utvärdera de potentiella CoP:erna för covid-19-vaccinet. För många virus, inklusive coronavirus, har det alltid varit en utmaning att bestämma CoP eftersom flera komponenter i immunsvaret samverkar för att inaktivera viruset, inklusive neutraliserande och icke-neutraliserande antikroppar (såsom agglutinationsantikroppar, utfällningsantikroppar eller komplementfixeringsantikroppar), isotypantikroppar, CD4+ och CD8+ T-celler, antikropps Fc-effektorfunktion och minnesceller. Mer komplext kan dessa komponenters roll i att motstå SARS-CoV-2 variera beroende på det anatomiska stället (såsom cirkulation, vävnad eller andningsslemhinnans yta) och det aktuella slutpunkten (såsom asymptomatisk infektion, symtomatisk infektion eller allvarlig sjukdom).

Även om det fortfarande är utmanande att identifiera CoP, kan resultaten från vaccinprövningar före godkännande hjälpa till att kvantifiera sambandet mellan nivåer av neutraliserande antikroppar i blodet och vaccinets effekt. Identifiera flera fördelar med CoP. En omfattande CoP kan göra immunöverbryggningsstudier på nya vaccinplattformar snabbare och mer kostnadseffektiva än stora placebokontrollerade studier, och hjälpa till att utvärdera vaccinets skyddsförmåga hos populationer som inte ingår i vaccineffektivitetsstudier, såsom barn. Att fastställa CoP kan också utvärdera immunitetens varaktighet efter infektion med nya stammar eller vaccination mot nya stammar, och hjälpa till att avgöra när boostervacciner behövs.

Den första Omicron-varianten dök upp i november 2021. Jämfört med den ursprungliga stammen har den cirka 30 aminosyror ersatta (inklusive 15 aminosyror i spike-proteinet) och betecknas därför som en variant som inger oro. I den tidigare epidemin orsakad av flera COVID-19-varianter såsom alfa, beta, delta och kappa, minskade den neutraliserande aktiviteten hos antikroppar producerade genom infektion eller vaccination mot Omikjon-varianten, vilket gjorde att Omikjon ersatte deltaviruset globalt inom några veckor. Även om replikationsförmågan hos Omicron i nedre luftvägsceller har minskat jämfört med tidiga stammar, ledde det initialt till en kraftig ökning av infektionsfrekvensen. Den efterföljande utvecklingen av Omicron-varianten förbättrade gradvis dess förmåga att kringgå befintliga neutraliserande antikroppar, och dess bindningsaktivitet till angiotensinkonverterande enzym 2 (ACE2)-receptorer ökade också, vilket ledde till en ökad överföringshastighet. Den allvarliga belastningen av dessa stammar (inklusive JN.1-avkomma till BA.2.86) är dock relativt låg. Icke-humoral immunitet kan vara orsaken till sjukdomens lägre svårighetsgrad jämfört med tidigare överföringar. Överlevnaden hos covid-19-patienter som inte producerade neutraliserande antikroppar (såsom de med behandlingsinducerad B-cellsbrist) belyser ytterligare vikten av cellulär immunitet.

Dessa observationer indikerar att antigenspecifika minnes-T-celler påverkas mindre av spike protein escape-mutationer i mutanta stammar jämfört med antikroppar. Minnes-T-celler verkar kunna känna igen starkt konserverade peptidepitoper på spike proteinreceptorbindande domäner och andra viruskodade strukturella och icke-strukturella proteiner. Denna upptäckt kan förklara varför mutanta stammar med lägre känslighet för befintliga neutraliserande antikroppar kan vara associerade med mildare sjukdom, och pekar på behovet av att förbättra detektionen av T-cellsmedierade immunsvar.

De övre luftvägarna är den första kontakt- och inträdespunkten för luftvägsvirus som coronavirus (näsepitelet är rikt på ACE2-receptorer), där både medfödda och adaptiva immunsvar uppstår. De nuvarande intramuskulära vaccinerna har begränsad förmåga att framkalla starka slemhinneimmunsvar. I populationer med höga vaccinationsnivåer kan den fortsatta förekomsten av variantstammen utöva selektivt tryck på variantstammen, vilket ökar sannolikheten för immunförsvarets flykt. Slemhinnevacciner kan stimulera både lokala slemhinneimmunsvar och systemiska immunsvar, vilket begränsar samhällsöverföring och gör dem till ett idealiskt vaccin. Andra vaccinationsvägar inkluderar intradermalt (mikroarrayplåster), oralt (tablett), intranasalt (spray eller droppe) eller inhalation (aerosol). Framväxten av nålfria vacciner kan minska tveksamhet till vacciner och öka deras acceptans. Oavsett vilken metod som används kommer förenkling av vaccination att minska bördan för vårdpersonal, vilket förbättrar tillgängligheten för vacciner och underlättar framtida pandemiåtgärder, särskilt när det är nödvändigt att genomföra storskaliga vaccinationsprogram. Effekten av enkeldosboostervacciner med användning av enterodragerade, temperaturstabila vaccintabletter och intranasala vacciner kommer att utvärderas genom att bedöma antigenspecifika IgA-svar i mag-tarmkanalen och luftvägarna.

I kliniska fas 2b-studier är noggrann övervakning av deltagarnas säkerhet lika viktigt som att förbättra vaccinets effektivitet. Vi kommer systematiskt att samla in och analysera säkerhetsdata. Även om säkerheten hos covid-19-vacciner är väl bevisad kan biverkningar uppstå efter varje vaccination. I NextGen-studien kommer cirka 10 000 deltagare att genomgå en riskbedömning för biverkningar och kommer att slumpmässigt tilldelas antingen testvaccinet eller ett godkänt vaccin i förhållandet 1:1. En detaljerad bedömning av lokala och systemiska biverkningar kommer att ge viktig information, inklusive förekomsten av komplikationer som myokardit eller perikardit.

En allvarlig utmaning för vaccintillverkare är behovet av att upprätthålla snabba insatser. Tillverkare måste kunna producera hundratals miljoner doser vaccin inom 100 dagar efter utbrottet, vilket också är ett mål som regeringen har satt. I takt med att pandemin försvagas och pandemins uppehåll närmar sig kommer efterfrågan på vaccin att minska kraftigt, och tillverkarna kommer att möta utmaningar relaterade till att bevara leveranskedjor, basmaterial (enzymer, lipider, buffertar och nukleotider) samt fyllnings- och bearbetningskapacitet. För närvarande är efterfrågan på Covid-19-vacciner i samhället lägre än efterfrågan år 2021, men produktionsprocesser som arbetar i en skala mindre än den "fullskaliga pandemin" behöver fortfarande valideras av tillsynsmyndigheter. Vidare klinisk utveckling kräver också validering från tillsynsmyndigheter, vilket kan inkludera konsistensstudier mellan batcher och efterföljande effektplaner för fas 3. Om resultaten av den planerade fas 2b-studien är optimistiska kommer det att kraftigt minska de relaterade riskerna med att genomföra fas 3-studier och stimulera privata investeringar i sådana studier, vilket potentiellt kan uppnå kommersiell utveckling.

Hur länge det nuvarande epidemiuppehållet kommer att vara är fortfarande okänt, men den senaste tidens erfarenheter tyder på att denna period inte bör slösas bort. Denna period har gett oss en möjlighet att utöka människors förståelse för vaccinimmunologi och återuppbygga förtroendet för vacciner för så många människor som möjligt.