nyheter

Säsongsbetonade influensaepidemier orsakar mellan 290 000 och 650 000 dödsfall relaterade till luftvägssjukdomar världen över varje år. Landet upplever en allvarlig influensapandemi i vinter efter slutet av covid-19-pandemin. Influensavaccin är det mest effektiva sättet att förebygga influensa, men det traditionella influensavaccinet baserat på kycklingembryodling har vissa brister, såsom immunogen variation, produktionsbegränsning och så vidare.

Tillkomsten av rekombinant HA-proteingenteknik mot influensavaccin kan lösa bristerna hos traditionellt kycklingembryonvaccin. För närvarande rekommenderar American Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) högdos rekombinant influensavaccin för vuxna ≥65 år. För personer under 65 år rekommenderar ACIP dock inget åldersanpassat influensavaccin som prioritet på grund av bristen på direkta jämförelser mellan olika typer av vacciner.

Det genetiskt modifierade influensavaccinet (RIV4) med kvadrivalent rekombinant hemagglutinin (HA) har godkänts för marknadsföring i flera länder sedan 2016 och är för närvarande det vanligaste rekombinanta influensavaccinet som används. RIV4 produceras med hjälp av en rekombinant proteinteknologiplattform, som kan övervinna bristerna i traditionell produktion av inaktiverade vacciner, begränsade av tillgången på kycklingembryon. Dessutom har denna plattform en kortare produktionscykel, är mer gynnsam för snabb ersättning av kandidatvaccinstammar och kan undvika adaptiva mutationer som kan uppstå i produktionsprocessen av virusstammar och som kan påverka den skyddande effekten av färdiga vacciner. Karen Midthun, dåvarande chef för Center for Biologics Review and Research vid US Food and Drug Administration (FDA), kommenterade att "tillkomsten av rekombinanta influensavacciner representerar ett tekniskt framsteg inom produktionen av influensavacciner... Detta ger potential för snabbare start av vaccinproduktionen vid ett utbrott" [1]. Dessutom innehåller RIV4 tre gånger mer hemagglutininprotein än konventionellt influensavaccin i standarddos, vilket har starkare immunogenicitet [2]. Befintliga studier har visat att RIV4 är mer skyddande än standarddosen av influensavaccinet hos äldre vuxna, och mer fullständiga bevis behövs för att jämföra de två i yngre populationer.

Den 14 december 2023 publicerade New England Journal of Medicine (NEJM) en studie av Amber Hsiao et al., Kaiser Permanente Vaccine Study Center, KPNC Health System, Oakland, USA. Studien är en verklighetsstudie som använde en populationsrandomiserad metod för att utvärdera den skyddande effekten av RIV4 jämfört med ett kvadrivalent standarddoserat inaktiverat influensavaccin (SD-IIV4) hos personer under 65 år under två influensasäsonger från 2018 till 2020.

Beroende på KPNC-anläggningarnas serviceområde och storlek, tilldelades de slumpmässigt till antingen grupp A eller grupp B (figur 1), där grupp A fick RIV4 under den första veckan, grupp B fick SD-IIV4 under den första veckan, och sedan fick varje anläggningar de två vaccinerna växelvis i veckan fram till slutet av den aktuella influensasäsongen. Studiens primära effektmått var PCR-bekräftade influensafall, och sekundära effektmått inkluderade influensa A, influensa B och influensarelaterade sjukhusinläggningar. Läkare på varje anläggningar utför influensa-PCR-tester efter eget gottfinnande, baserat på patientens kliniska presentation, och inhämtar information om diagnos, laboratorietester och vaccinationer från inneliggande och öppenvårdspatienter genom elektroniska patientjournaler.

Studien omfattade vuxna i åldrarna 18 till 64 år, där 50 till 64 år var den primära åldersgruppen som analyserades. Resultaten visade att den relativa skyddande effekten (rVE) av RIV4 jämfört med SD-IIV4 mot PCR-bekräftad influensa var 15,3 % (95 % KI, 5,9–23,8) hos personer i åldrarna 50 till 64 år. Det relativa skyddet mot influensa A var 15,7 % (95 % KI, 6,0–24,5). Ingen statistiskt signifikant relativ skyddande effekt visades för influensa B eller influensarelaterade sjukhusinläggningar. Dessutom visade explorativa analyser att hos personer i åldrarna 18–49 år, både för influensa (rVE, 10,8 %; 95 % KI, 6,6–14,7) eller influensa A (rVE, 10,2 %; 95 % KI, 1,4–18,2), uppvisade RIV4 bättre skydd än SD-IIV4.

En tidigare randomiserad, dubbelblind, positivt kontrollerad klinisk effektstudie visade att RIV4 hade bättre skydd än SD-IIV4 hos personer 50 år och äldre (rVE, 30 %; 95 % KI, 10–47) [3]. Denna studie visar återigen genom storskaliga verkliga data att rekombinanta influensavacciner ger bättre skydd än traditionella inaktiverade vacciner, och kompletterar bevisen för att RIV4 också ger bättre skydd hos yngre populationer. Studien analyserade incidensen av respiratoriskt syncytialvirus (RSV)-infektion i båda grupperna (RSV-infektion bör vara jämförbar i båda grupperna eftersom influensavaccin inte förhindrar RSV-infektion), uteslöt andra störande faktorer och verifierade resultatens robusthet genom multipla känslighetsanalyser.

Den nya grupprandomiserade designmetoden som användes i denna studie, särskilt den alternerande vaccinationen av experimentvaccinet och kontrollvaccinet varje vecka, balanserade bättre de störande faktorerna mellan de två grupperna. På grund av designens komplexitet är dock kraven på forskningsgenomförande högre. I denna studie resulterade en otillräcklig tillgång på rekombinant influensavaccin i att ett större antal personer som borde ha fått RIV4 fick SD-IIV4, vilket resulterade i en större skillnad i antalet deltagare mellan de två grupperna och en möjlig risk för partiskhet. Dessutom var studien ursprungligen planerad att genomföras från 2018 till 2021, och uppkomsten av COVID-19 och dess förebyggande och kontrollåtgärder har påverkat både studien och intensiteten av influensaepidemin, inklusive förkortningen av influensasäsongen 2019-2020 och frånvaron av influensasäsongen 2020-2021. Data från endast två "onormala" influensasäsonger från 2018 till 2020 finns tillgängliga, så mer forskning behövs för att bedöma om dessa resultat håller över flera säsonger, olika cirkulerande stammar och vaccinkomponenter.

Sammantaget bevisar denna studie ytterligare genomförbarheten av rekombinanta genetiskt modifierade vacciner som används inom influensavacciner, och lägger också en solid teknisk grund för framtida forskning och utveckling av innovativa influensavacciner. Den rekombinanta gentekniska vaccinplattformen är inte beroende av kycklingembryon och har fördelarna med kort produktionscykel och hög produktionsstabilitet. Jämfört med traditionella inaktiverade influensavacciner har den dock ingen signifikant fördel i skyddet, och det är svårt att lösa immunförsvarsproblemet som orsakas av kraftigt muterade influensavirus från grundorsaken. I likhet med traditionella influensavacciner krävs stamprediktion och antigenutbyte varje år.

Inför framväxande influensavarianter bör vi fortfarande vara uppmärksamma på utvecklingen av universella influensavacciner i framtiden. Utvecklingen av ett universellt influensavaccin bör gradvis utöka skyddet mot virusstammar och så småningom uppnå ett effektivt skydd mot alla stammar under olika år. Därför bör vi fortsätta att främja utformningen av bredspektrumimmunogener baserade på HA-protein i framtiden, fokusera på NA, ett annat ytprotein hos influensavirus, som ett viktigt vaccinmål, och fokusera på respiratoriska immuniseringsteknikvägar som är mer fördelaktiga för att framkalla flerdimensionella skyddsreaktioner inklusive lokal cellulär immunitet (såsom nässprayvaccin, inhalerbart torrt pulvervaccin, etc.). Fortsätta att främja forskning om mRNA-vacciner, bärarvacciner, nya adjuvanser och andra tekniska plattformar, och förverkliga utvecklingen av ideala universella influensavacciner som "svarar på alla förändringar utan att förändras".