nyheter

Inom onkologisk forskning ersätter sammansatta utfallsmått, såsom progressionsfri överlevnad (PFS) och sjukdomsfri överlevnad (DFS), i allt högre grad de traditionella effektmåtten total överlevnad (OS) och har blivit en viktig prövningsbas för läkemedelsgodkännande av US Food and Drug Administration (FDA) och European Medicines Agency (EMA). Dessa mått förbättrar kliniska prövningars effektivitet och minskar kostnaderna genom att kombinera flera händelser (t.ex. tumörtillväxt, ny sjukdom, död, etc.) till ett effektmått från tid till händelse, men de skapar också problem.

Förändringar i effektmått för kliniska antitumörstudier

På 1970-talet använde FDA en objektiv svarsfrekvens (ORR) vid godkännande av cancerläkemedel. Det var inte förrän på 1980-talet som Oncology Drugs Advisory Committee (ODAC) och FDA insåg att förbättringar i överlevnad, livskvalitet, fysisk funktion och tumörrelaterade symtom inte var förenliga med ORR-korrelationer. I kliniska onkologiska prövningar är OS ett bättre kliniskt effektmått för att mäta direkt klinisk nytta. ORR är dock fortfarande ett vanligt alternativt kliniskt effektmått när man överväger ett accelererat godkännande av cancerläkemedel. I enarmade prövningar på patienter med refraktära tumörer betraktas ORR också specifikt som det primära kliniska effektmåttet.

Mellan 1990 och 1999 använde 30 procent av FDA-godkända prövningar av cancerläkemedel OS som primärt kliniskt effektmått. I takt med att riktade terapier har utvecklats har också de primära kliniska effektmåtten som används för att utvärdera läkemedel mot cancer förändrats. Mellan 2006 och 2011 sjönk den siffran till 14,5 procent. I takt med att antalet kliniska prövningar med OS som primärt effektmått har minskat har användningen av sammansatta effektmått som PFS och DFS blivit vanligare. Finansiering och tidsbegränsningar driver denna förändring, eftersom OS kräver längre prövningar och fler patienter än PFS och DFS. Mellan 2010 och 2020 har 42 % av de randomiserade kontrollerade studierna (RCTS) inom onkologi PFS som primärt effektmått. 67 % av de antitumörläkemedel som godkändes av FDA mellan 2008 och 2012 baserades på alternativa effektmått, varav 31 % baserades på PFS eller DFS. FDA erkänner nu de kliniska fördelarna med DFS och PFS och tillåter att de används som primära effektmått i studier som söker myndighetsgodkännande. FDA meddelade också att PFS och andra alternativa effektmått kan användas för att påskynda godkännandet av läkemedel för allvarliga eller livshotande sjukdomar.

Endpoints kommer att utvecklas inte bara i takt med att nya behandlingar utvecklas, utan även i takt med att avbildnings- och laboratorietestmetoder förbättras. Detta bevisas av att Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier har ersatts med RECIST-kriterierna för bedömning av effekt hos solida tumörer (RECIST). I takt med att kliniker lär sig mer om tumörer kan patienter som tidigare ansetts stabila visa sig ha mikrometastaser i framtiden. I framtiden kanske vissa endpoints inte längre tillämpas, och nya endpoints kan dyka upp för att på ett säkert sätt påskynda läkemedelsgodkännande. Uppkomsten av immunterapi har till exempel lett till utvecklingen av nya utvärderingsriktlinjer som irRECIST och iRECIST.

Översikt över sammansatta slutpunkter

Sammansatta effektmått används ofta i kliniska studier, särskilt inom onkologi och kardiologi. Sammansatta effektmått förbättrar den statistiska styrkan genom att öka antalet händelser, minska den erforderliga urvalsstorleken, uppföljningstiden och finansieringen.
Det mest använda sammansatta effektmåttet inom kardiologi är allvarliga negativa kardiovaskulära händelser (MACE). Inom onkologi används ofta PFS och DFS som mått på total överlevnad (OS). PFS definieras som tiden från randomisering till sjukdomsprogression eller död. Solid tumörprogression definieras vanligtvis enligt RECIST 1.1-riktlinjerna, inklusive förekomsten av nya lesioner och förstoring av mållesioner. Händelsefri överlevnad (EFS), DFS och återfallsfri överlevnad (RFS) är också vanliga sammansatta effektmått. EFS används i prövningar av neoadjuvant behandling, och DFS används i kliniska studier av adjuvant behandling.

Olika effekter i olika behandlingar på sammansatta effektmått

Att endast rapportera sammansatta utfall kan också leda till antagandet att behandlingseffekten gäller för varje komponenthändelse, vilket inte nödvändigtvis är sant. Ett viktigt antagande vid användningen av sammansatta effektmått är att behandlingen kommer att förändra komponenterna på ett liknande sätt. Effekterna av antitumörbehandling på variabler som primär tumörtillväxt, metastasering och mortalitet går dock ibland i motsatt riktning. Till exempel kan ett mycket toxiskt läkemedel minska tumörspridning men öka mortalitet. Detta var fallet i BELLINI-studien av patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom, där progressionsfri överlevnad (PFS) förbättrades men total överlevnad (OS) var lägre på grund av högre behandlingsrelaterade infektionsfrekvenser.

Dessutom finns prekliniska data som tyder på att användning av kemoterapi för att krympa den primära tumören accelererar fjärrspridning i vissa fall eftersom kemoterapi väljer stamceller som är mer benägna att utlösa metastaser. Riktningshypotesen är osannolikt att hålla när det finns ett stort antal händelser i det sammansatta effektmåttet, vilket är fallet med vissa definitioner av PFS, EFS och DFS. Till exempel använder allogena hematopoetiska stamcellstransplantationsstudier ofta ett sammansatt effektmått som inkluderar död, canceråterfall och graft-versus-host-sjukdom (GVHD), känt som GVHD-fri RFS (GRFS). Terapier som minskar incidensen av GVHD kan öka andelen canceråterfall, och vice versa. I detta fall måste GVHD- och återfallsfrekvensen analyseras separat för att korrekt mäta risk-nytta-förhållandet för behandlingen.

Rutinmässig rapportering av olika händelsefrekvenser för komplexa utfall säkerställer att effekterna av behandlingen på varje komponent är i samma riktning; all "kvalitativ heterogenitet" (dvs. skillnader i riktning) leder till ineffektiv användning av sammansatta effektmått.

EMA rekommenderar ”individuell analys av enskilda händelsetyper med hjälp av beskrivande sammanfattningstabeller och, där så är lämpligt, konkurrensriskanalys för att undersöka behandlingens inverkan på varje händelse”. På grund av den otillräckliga statistiska styrkan i många studier kunde dock signifikanta skillnader i komponenthändelser i sammansatta utfall inte detekteras.

Bristande transparens i rapporteringen av sammansatta endpoint-händelser

I kardiologistudier är det vanlig praxis att ange incidensen av varje komponenthändelse (såsom stroke, hjärtinfarkt, sjukhusvistelse och död) tillsammans med det sammansatta effektmåttet för MACE. För PFS och andra sammansatta effektmått i kliniska onkologiska prövningar gäller dock inte detta kriterium. En analys av 10 nyligen publicerade studier i fem ledande onkologiska tidskrifter som använde PFS som effektmått fann att endast tre (6%) rapporterade dödsfall och händelser av sjukdomsprogression; Endast en studie skilde mellan lokal progression och fjärrmetastaser. Dessutom skilde en studie mellan lokal och fjärrprogression, men angav inte antalet dödsfall innan sjukdomen progredierade.

Orsakerna till skillnaderna i rapporteringsstandarder för de sammansatta effektmåtten inom kardiologi och onkologi är oklara. En möjlighet är att sammansatta effektmått som PFS och DFS är effektindikatorer. MACE har sitt ursprung i säkerhetsresultat och användes först i studier av komplikationer vid perkutan koronarintervention. Tillsynsmyndigheter har höga standarder för rapportering av säkerhetsresultat, så det finns ett behov av detaljerad dokumentation av biverkningar i kliniska prövningar. När MACE användes i stor utsträckning som effektmått kan det ha blivit vanligt att ange kvantiteter av varje händelse. En annan anledning till de olika rapporteringsstandarderna är att PFS anses vara en samling liknande händelser, medan MACE anses vara en samling distinkta händelser (t.ex. stroke kontra hjärtinfarkt). Primär tumörtillväxt och fjärrmetastaser skiljer sig dock avsevärt, särskilt när det gäller klinisk påverkan. Alla dessa förklaringar är spekulativa, men uppenbarligen rättfärdigar ingen av dem en ofullständig rapport. För onkologiprövningar som använder sammansatta effektmått, särskilt när det sammansatta effektmåttet är det primära effektmåttet eller används för regulatoriska ändamål, och när det sammansatta effektmåttet finns som ett sekundärt effektmått, måste transparent rapportering av komponenthändelser bli normen.